談癌症免疫療法：免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint blockade）及嵌合抗原受體重組 T 細胞（CAR-T）

嵌合抗原受體重組 T 細胞（CAR-T cell）和免疫檢查點抑制藥物（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是這幾年癌症治療領域的熱門話題，除了這類治療的價格非常昂貴之外，隨著 2018 年諾貝爾獎生理及醫學獎得者的公布，美國學者 James Allison 教授與日本學者本庶佑教授傑出的基礎科學研究，在大量臨床試驗數據的支持下，將癌症免疫療法推起了一波全球浪潮，帶給癌症病人新的希望。

另一方面，CAR-T 治療緣起於一段感人肺腑的故事，一位瀕臨死亡的癌症病童 Emily 成為第一位接受 CAR-T 治療成功的幸運兒，這段過程彷彿奇蹟般一直蒙著神秘的面紗。張偉嶠特聘教授為台北醫學大學藥學院學術副院長、台灣藥物基因體學會理事長，早年他曾經任職於衛生署藥政處的新藥審查科，負責新藥臨床試驗業務，目前他也是國科會藥學暨中醫藥學門的召集人，日前接受基因線上的專訪，從科學研究的角度，以淺顯易懂的語言來談談癌症免疫療法。

為什麼癌症免疫療法突然興起？跟傳統抗癌藥物有什麼不一樣呢？

張教授表示，這幾年來，科學家們雖然開發了各式各樣的抗癌藥物，這些藥物殺死癌細胞的同時，也往往殺死了正常細胞，如同金庸武俠小說裡的七傷拳，傷敵七分卻自傷三分。癌細胞的異質性（heterogeneity）和基因體不穩定性（genomic instability），導致癌細胞不斷地發生突變，藥物雖然可以殺死一部分的癌細胞，殘留的細胞又會快速茁壯。為了避免「野火燒不盡，春風吹又生」，治療上往往寧可錯殺，不可錯放，只好搭配不同機轉的抗癌藥物攻擊癌細胞。化學治療如同戰地大轟炸，而標靶藥物就是巡航導彈攻擊，不論那一種方式，抗癌藥物造成的副作用以及癌細胞的脫逃與突變總是困擾科學家的難題。

張教授舉也用戰爭作為一個比喻，戰地大轟炸容易傷及無辜細胞造成病人難以承受的副作用，所以不能一直進行大轟炸。導彈標靶藥物雖然可以較為精準的攻擊，但癌細胞難纏之處就是不斷基因突變，而導彈標靶藥物的樣式有限，無法對付日新月異的新型突變腫瘤細胞。因此，同樣變化多端的免疫細胞成為人類對付癌細胞的新希望，免疫細胞多樣化的基因重組擁有了無窮盡的區分敵我辨識能力，相較於標靶藥物或化學治療的單一攻擊模式，以「善變」的免疫細胞來應付「萬變」的癌細胞似乎更有勝算。舉例來說：當癌細胞失控地叛變生長，基因複製的過程中就很容易出現異常的蛋白質，不論多少種類的腫瘤抗原，一旦被癌細胞的HLA展示出來，這些癌細胞就很容易被免疫細胞盯上。免疫細胞的攻擊既兇猛又堅定，如影隨形、使命必達，只要非我族類，一律斬草除根。免疫細胞可以精確地辨識及清除外來病毒或是異常細胞，顯而易見的，就不怕癌細胞一再地突變，只要非我族類就會發動攻擊，攻擊的越精準就比較不會傷及無辜，自然副作用也比較小。當然，免疫細胞也不能反應過度，這樣容易誤傷友軍，反而造成自體免疫疾病。

可以分享目前有哪些癌症免疫療法嗎？

張教授總結這幾年大家常說的癌症免疫療法大概又可以發為兩類：「免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）及嵌合抗原受體重組 T 細胞（CAR-T）。前者的研究領域已經出現過兩位諾貝爾生理暨醫學獎得者（2018），主要透過喚起沉睡中免疫細胞，或是撕毀停戰協議的概念，讓免疫細胞發揮戰力攻擊腫瘤細胞。後者（CAR-T）我猜大概在未來的幾年也會得到諾貝爾生理暨醫學獎得者吧！CAR-T 細胞治療是一種將免疫細胞送到軍校培訓的概念，強化免疫細胞的識別敵軍系統與強化武裝火力，達到精準攻擊腫瘤細胞的目的。」

免疫檢查點抑制劑的原理是什麼？目前台灣有這類藥品嗎？

先前提到了，免疫細胞最厲害的地方就是區分敵我的能力，只要非我族類，一律斬草除根。然而癌細胞為了脫逃免疫系統的監控，要嘛把自己隱藏起來，例如有一些癌細胞並不表現 HLA，這樣免疫細胞就無法辨識出癌細胞。要嘛癌細胞跟免疫細胞簽訂停戰協議，讓免疫細胞不攻打自己，美國科學家 James Allison 及日本科學家本庶佑就是發現名叫 CTLA-4 及 PD-1 的蛋白質，癌細胞可以透過 CTLA-4 及 PD-1 與免疫細胞簽下和平協議，如此一來癌細胞就可以躲過免疫細胞的追殺。於是，科學家們開始思考一種新穎的抗癌策略：如果能夠發明一種藥物，阻斷 CTLA-4 及 PD-1 路徑，撕毀癌細胞與免疫細胞的停火協議，那麼驍勇善戰的免疫細胞又可以再度發起攻擊，殲滅癌細胞。這樣的抗癌想法在動物實驗得到了驗證，隨之而來的第三期人體臨床試驗，不論 KEYNOTE 006（試驗人數 834人）及 CheckMate 066（試驗人數 418人）的第一線使用PD-1抑制劑或是 KEYNOTE 002（試驗人數 540人）與 CheckMate 037 （試驗人數 405人）的二線使用，這類免疫檢查點抑制藥物於人體三期臨床試驗中取得了巨大的成功，尤其大幅延長了末期黑色素細胞瘤病人的生命，這是人類醫學史上一次革命性的抗癌成就。

2011 年美國 FDA 批准了針對 CTLA-4 的單株抗體新藥益伏（商品名 Yervoy；Ipilimumab）上市，2014 年美國 FDA 再度批准了針對 PD-1 的單株抗體新藥保疾伏（商品名 Opdivo；Nivolumab）及吉舒達（商品名 Keytruda；Pembrolizumab）上市。接著，藥廠全面性地大規模展開三期臨床試驗，分別針對肺癌、食道癌、大腸癌、肝癌、頭頸癌、腎癌..等適應症進行試驗，藥品也很快地於歐洲、日本等地核准上市。美國必治妥施貴寶股份有限公司的益伏（Ipilimumab；CTLA-4 抑制劑）於 2014 年取得台灣食品藥物管理署的藥品許可證，美國默沙東藥廠的 Keytruda 及日本小野藥品公司的 Nivolumab 也分別於 2015 年及 201 6年取得台灣的藥品許可證。台灣目前健保給付的免疫治療藥物為 PD-1 抑制劑（Pembrolizumab、Nivolizumab）及 PD-L1 抑制劑（Atezolizumab、Avelumab）。CTLA-4 抑制劑（Ipilimumab）則尚未納入健保給付。事實上，這類藥品的價格不斐，也不是每位癌症病人都有效，對於世界各國的醫療財務造成巨大衝擊，如何試算藥物成本效益？如何與藥廠議價？如何制定精準給付政策？正考驗著各國主管單位的智慧。

許多人說 CAR-T 細胞是醫學上的奇蹟？可以談談 CAR-T 的故事嗎？

先前提到的第二類免疫療法為嵌合抗原受體重組 T 細胞（CAR-T），提到了 CAR-T 就不得不提 2012 年一位罹患白血病的小女孩 Emily 的故事，當時 Emily 已經嘗試過了所有的治療方式，靜待安寧照護。不過她的父母親不願放棄，找上了美國賓州大學的團隊進行 CAR-T 臨床試驗，而這個決定創造了一段醫學史上的奇蹟。簡單來說，科學家從 Emily 體內分離出免疫細胞來，利用基因工程的方式將免疫細胞裝上導航系統，讓武裝改造後的免疫細胞可以識別 CD19 標記的細胞，並進行高精準度的攻擊。Emily 就是體內淋巴 B 細胞出現了癌化，癌化的細胞不斷在體內增生，而 CD19 蛋白質剛好只表現在淋巴 B 細胞，所以 CAR-T 治療可以透過鎖定 CD19 標記，將 Emily 體內的癌細胞一舉殲滅。之所以稱之為奇蹟，因為在輸注CAR-T的過程中，Emily因為呼吸衰竭而休克，也就是目前大家熟悉的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），正當群醫束手無策之際，Carl June 醫師發現 Emily 體內的 IL-6 指數異常的升高，他想起自己女兒使用 IL-6 抑制劑（Tocilizumab）用於治療類風濕性關節炎。Carl June 教授於是放手一搏，想不到奇蹟就這樣發生了，幾天後 Emily 從昏迷中甦醒過來，而那天正是她的生日，她的體內已經檢測不到任何癌細胞。之後的每一年生日，Emily 都會舉著 Cancer free 的牌子與大家分享她重生的喜悅。

CAR-T 細胞臨床療效如何？台灣有這類細胞藥品嗎？

2017 年美國 FDA 史無前例地以 10:0 懸殊票數通過了諾華藥廠的 CAR-T 產品 Kymiah，這是全球第一個 CAR-T 細胞療法的藥品，用於治療急性淋巴細胞白血病，FDA 全票通過顯示對 Kymiah 突破性療效之高度肯定。事實上，CAR-T 產品的出現並非突如其來，Carl June 醫師早期的基礎研究就是愛滋病毒及 T 細胞的功能基因修飾，直到他的太太因為癌症過世，Carl June 醫師才將研究的重心轉到了對抗腫瘤。CAR-T 細胞（Kymiah）用於急性淋巴性白血病的療效證據來自於第二期臨床試驗 ELIANA study、ENSIGN study 以及 B2101J 等臨床試驗結果，三項臨床試驗共於超過 150 位兒童及年輕急性淋巴性白血病中輸注了 Kymiah，樞紐試驗觀察到了約八成的整體緩解率，且治療後一年存活率超過 70%，遠遠高於傳統治療之復發病人小於 10% 的存活率，這是非常驚人的成果。

治療B細胞淋巴瘤（DLBCL）的證據也是來自第二期臨床試驗（JULIET study）及賓州大學醫院的第 IIA 期臨床試驗，JULIET study 從 167 位納入研究的病人中，輸注 115 位病人；賓州大學第 IIA 期臨床試驗從 32 位病人中輸注 24 位病人。細胞激素釋放症候群是最常見的副作用，多數病人的徵狀緩解且病人接受治療後三年依然有近四成存活率。2018 年諾華藥廠的 Kymiah 獲得歐洲藥品管理局（The European Medicines Agency，EMA）核准上市，並於2021年取得台灣食藥署之藥品許可證，適應症為 1. 難治型或復發之 B 細胞急性淋巴性白血病（ALL）之兒童及年輕病人；2. 難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成年病人。目前 CAR-T 細胞藥物仍未納入台灣健保給付，各國對於 Kymiah 的給付策略也都不太一樣，最大的考量還是成本效益及財務衝擊。CAR-T 細胞是高度個人化的治療產品。由於 CAR-T 細胞可以在人體存在好幾年的時間，所以只要輸注一次，倘若有效的話，終生有效。但畢竟一個療程超過一千萬新台幣的藥費，政府不得不精打細算。

活的細胞藥物？如果產品質量不穩定，如何保障病人權益？

CAR-T細胞製備工藝遠比小分子藥物來的繁瑣複雜，從收集免疫細胞、血球分離（leukapheresis）、細胞冷凍、細胞活化（enrichment and activation）、基因轉達（transduction）、細胞擴增（amplification）、配方與製劑及放行品質評估與後續冷鏈傳輸等，每一個生產與運輸環節都是挑戰，雖然在藥品優良製造作業規範（Good Manufacturing Practice；GMP）及優良運銷規範（Good Distribution Practice；GDP）的嚴格控管，然而稍一不慎可能導致規格偏離（Out of specification）的窘境。CAR-T細胞品質的出廠放行標準很明確，主要有三個指標1. 細胞數量；2. 細胞的存活率；3. 細胞的效力。因為 CAR-T 細胞取之病人用之於病人，細胞產品的品質除了跟製程有關，也與病人的免疫細胞狀態有關。由於個人化的 CAR-T 藥品成本昂貴，病人幾乎都是沒有其他治療選擇的末期病患，一旦品質不如預期，不給病人呢？這樣似乎也很殘忍。可是若給了呢？又擔心醫療糾紛！所以當發生了細胞規格偏離（OOS），產品通常不收費。使用規格偏離的細胞時還要符合四個原則：1. 藥廠要判定效益大於風險（例如細胞沒有受到污染，只是細胞數量偏低）；2 必須由醫師提出要求；3. 病人要簽署同意書。4. 醫院的人體試驗倫理委員會（IRB）要同意！如此一來，既可保護醫師，病人用起來也比較有保障！從新藥監視的觀點來看，新穎的基因工程 CAR-T 細胞產品是需要新藥監視 15 年的。

癌症免疫療法面臨的挑戰是什麼？

不論是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor）或是嵌合抗原受體重組 T 細胞（CAR-T），在人類對抗癌症的歷史上留下革命性的進展，但從科學的角度來看，但這些藥物仍有著各自的侷限性。以免疫檢查點抑制劑來說，藥物的副作用遠小於傳統化學治療藥物，但通常也只在 20%~30% 的癌症病人發揮療效，即使同時併用 CTLA-4 及 PD-1 抑制劑，似乎也只能略微提高療效。換句話說，撕毀停戰協議的作法讓免疫細胞再次對癌細胞發動攻擊，也只有三成左右的勝算。那麼科學家們不禁思考：免疫細胞與癌細胞為什麼要簽下停火協議呢？如果免疫細胞驍勇善戰，那麼抑制 CTLA-4 及 PD-1 的主和派聲音，撕毀停戰協議，這應該是合理的做法。但是如果免疫細胞已是老弱殘兵，重啟戰火恐怕不是聰明的作法。目前科學家努力的方向就是如何透過基因定序的方式將免疫細胞驍勇善戰的三成病人尋找出來給予免疫檢查點抑制藥物，腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden；TMB）被認為具有高度潛力的指標，腫瘤突變負荷量越高代表腫瘤變異的狀態越嚴重，這類病人的腫瘤細胞更有機會被免疫細胞識別出來。

至於 CAR-T 細胞雖然實現了超精準癌症治療，尤其為傳統治療失效的的 B 細胞急性淋巴性白血病患帶來新希望，可是 CAR-T 細胞仍有很多侷限性，舉例來說，CAR-T 細胞對於血液性腫瘤（白血病、淋巴瘤）的療效較好，但是對固體腫瘤（solid tumor）則效果不佳。因為固體腫瘤細胞隱藏於層層碉堡微環境內，即便 T 細胞驍勇善戰，也很難進入組織內部進行攻擊。再者，CAR-T 細胞若要精準攻擊，需要裝上良好的導航系統，例如瞄準淋巴 B 細胞的 CD19 蛋白質，因此尋找固體腫瘤高特異性的新抗原，導引 CAR-T 進行精準攻擊，這也就是重要的研究目標了。

那麼癌症新藥為什麼如此昂貴？張教授表示：「因為新藥擁有專利保護期內獨家銷售的權力，由於智慧財產權的保護，保證了發明人的回報，這樣才可以吸引優秀大腦，吸引敏銳的資金加入高風險也高報酬的研發工作，帶動製藥科技的創新與產業經濟的快速發展。不論是免疫檢查點抑制劑或是 CAR-T 細胞，都是透過扎實的基礎研究與一次又一次昂貴且繁瑣的臨床試驗，最後通過各國的藥品許可審查，讓安全有效的藥品交付到病人手上。即便是通過層層考驗，這些藥品仍然不是盡善盡美。事實上，藥品或多或少都有副作用，尤其當我們面對新穎科技時，我們必須思考到新科技或許立竿見影，可以立即帶來成效，但也有可能帶來傷害，而這種傷害也可能是不可逆的，需要一段時間才會被發現，這也就是藥物上市後還要進行新藥監視的原因。而我們能做的就是遵守臨床試驗的邏輯與藥物審查的原則，因為那是歷史血淚的歸納總結，某種程度地保障了民眾的健康。如果忽略了邏輯與原則，我們只好赤裸裸地面對選擇相信藥廠的道德，還是選擇相信癌細胞的武德之間的博弈。」

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