探索急性呼吸窘迫新療法，CFTR 調節劑現潛力

肺炎是造成急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）最常見的原因，儘管醫療水準正持續不斷的進步，但在抗生素、抗病毒藥物和免疫療法都無法起到很好作用下，目前仍有約 40% ARDS 患者會死於加護病房。

在最新研究中，柏林夏里特醫學院（Charité–Universitätsmedizin Berlin）團隊除了發現引發肺水腫（Pulmonary edema）的分子機制，更在實驗中找到一種囊狀纖維化（Cystic Fibrosis, CF）藥物具有潛在治療成效，為 ARDS 新療法研究帶來曙光。

CFTR 氯離子通道是維繫肺血管屏障關鍵

《Science Translational Medicine》最新研究中，夏里特研究團隊不關注病原體，而是改為專注尋找在肺水腫案例中，造成肺部血管屏障無法阻擋液體的主要原因及潛在分子機制。團隊為此使用細胞、肺組織和離體肺（isolated lungs）三者，針對主要存在於呼吸道黏膜細胞中的 CFTR （cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）氯離子通道進行了實驗。

CFTR 氯離子通道是保持呼吸道黏液稀薄的關鍵，研究人員發現肺部血管細胞也具有 CFTR，同時在肺炎中 CFTR 功能也有顯著下降的情況。為了確認 CFTR 在肺血管中的作用，研究人員用抑制劑阻斷了 CFTR 通道並控制了細胞中氯離子的數量，隨後透過特殊的免疫螢光成像（immunofluorescence imaging）技術，確認抑制 CFTR 會引發分子串聯反應（cascade reaction），最終導致肺部血管開始滲漏。

研究結果顯示，失去 CFTR 會使氯離子在細胞中積聚，隨後過量的氯化物會觸發信號，導致鈣不受控制地通過鈣通道流入細胞，而就像鈣對肌肉細胞造成的影響，鈣濃度的增加導致血管細胞收縮，細胞之間出現縫隙後造成液體從血管中溢出，可見氯離子通道對維持肺血管屏障功能的重要性。

為了進一步探索如何減輕或預防肺炎引起的肺血管氯離子通道損失，研究人員嘗試使用了 CFTR 調節劑來觀察變化。受到基因突變的影響，囊性纖維化患者氣管黏膜細胞中的 CFTR 氯離子通道無法正常工作，造成黏液粘稠無法排出，而調節劑能增加氯離子通道打開的機會來幫助黏液流過呼吸道，團隊想看看它是否也會對肺血管中的細胞產生積極影響。

結果顯示，團隊使用的 CFTR 調節劑確實使氯離子通道更加穩定，在動物模型的實驗中也顯示了同樣的效果。增加重症肺炎存活可能性的同時減少了肺損傷，與不使用藥物相比整體情況更為良好。

探索 ARDS 的潛在治療策略

CFTR 調節劑對肺血管屏障產生的作用是團隊未曾想到的。研究負責人、Charité 生理學研究所所長 Wolfgang Kuebler 表示，希望這項發現能為測試 CFTR 調節劑對肺炎患者療效的臨床試驗鋪平道路，如果這種有希望、不依賴於病原體的療法真的能進入臨床實踐，即使是未來面對未知病原體的情況下，也將使大量患者受益。

團隊目前正在規劃開發基於 CFTR 信號通路的其他潛在療法的研究項目，他們還將研究哪些患者患 ARDS 的風險較高，來為這些患者提供預防性的個性化治療。

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參考資料：
1. Science Translational Medicine, 2022,https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg8577
2. https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/cystic_fibrosis_drug_could_help_treat_pneumonia/