古柯鹼如何影響大腦?神經炎症和神經傳遞基因網路被改變

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物質使用障礙(Substance use disorder,SUD)已成為許多先進國家的重要公衛問題,在《Science Advances》發表的新研究中,紐約西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的科學家深入探索了古柯鹼使用障礙(Cocaine use disorder,CUD)患者大腦的分子變化,為未來有效療法的開發了提供更多方向。

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CUD 患者的紋狀體基因表達異常

一些臨床研究已發現中腦邊緣多巴胺系統(mesolimbic dopaminergic system)與 SUD 和成癮相關行為異常發展密切相關,動物模型更進一步顯示,古柯鹼和其他藥物濫用會改變紋狀體(Striatum)背側和腹側區域的基因表達,包含與獎賞相關的伏隔核(Nucleus accumbens),以及介導習慣形成的尾狀核(Caudate nucleus)區域。

科學家推測,正是這些基因表達改變影響了成癮者的持續行為變化,為了更瞭解細節,西奈山伊坎團隊在新研究中對 CUD 患者和對照組死後腦組織的伏隔核及尾狀核進行了 RNA 定序(RNA-seq),結果顯示,兩區域中表達的 RNA 明顯存在重疊,顯示這些分子變化很可能是 CUD 發展和維持的關鍵。

研究人員發現,與對照組相比,CUD 患者兩區域內的神經發炎(Neuroinflammatory)過程明顯受到抑制,同時紋狀體中控制神經細胞在大腦中如何相互交流的蛋白質:突觸跨膜轉運蛋白(Synaptic transmembrane transporters)和離子型受體(Ionotropic receptors)則變得更加豐富。

經過進一步分析,研究人員發現古柯鹼會增加神經突觸處多巴胺(Dopamine)的數量,進而引發了一系列化學反應。隨著大腦中有「第二信使」之稱的環腺苷酸(Cyclic AMP)被活化,相關基因表達變也隨之發生。

確認 CUD 患者與小鼠模型大腦功能變化相似

後續階段中,團隊也探索了曾在小鼠模型進行的類似研究,這些小鼠有機會自我選擇服用古柯鹼,在與 CUD 患者腦組織上觀察到的分子變化比較分析後,研究人員也發現在兩者在大腦基因表達譜上的驚人相似變化。由於難以直接研究古柯鹼等藥物如何影響人腦,相關研究者經常得透過動物模型來了解藥物可能的影響,這項研究也驗證了使用小鼠模型研究 CUD  病理生理學基礎的內容。

團隊還發現 CUD 患者與思覺失調症、重度憂鬱症有著相關的基因失調(Dysregulated),顯示這些疾病可能有一些共享的基因調節和神經迴路系統還沒被發現。研究人員認為,這項研究讓科學家獲得許多對 CUD 分子變化的新見解,也為未來相關研究提供了非常有價值的資訊及方向。

延伸閱讀:大腦獎賞及厭惡系統新發現!新精神治療藥物開發現曙光

參考資料:
1. Science Advances, 2023, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add8946
2. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2023/cocaine-use-disorder-alters-gene-networks-of-neuroinflammation-and-neurotransmission-in-humans

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