你願意花多少錢買一年的壽命？

一年 = 365 天 = 8760 小時 = 525600 分鐘 = 31536000 秒
你願意以多少錢賣掉一年的壽命？賣掉 30-40 歲的一年？賣掉 70-80 歲的一年？
你願意以多少錢買回 30-40 歲一年的青春？
這些問題，或許從癌症治療的藥物經濟學可獲得一些啟發 … …

全世界每年新增加的癌症案例，有 44% 來自亞洲；而全世界每年因癌症而死亡的案例，亦有 51% 發生在亞洲 ¹。肺癌是亞洲癌症死因之首，可大致分為非小細胞肺癌 (占 85%，包含肺腺癌、鱗狀細胞癌、和大細胞癌) 及小細胞癌 (占 12-15%) ^1,2。吸菸是肺癌的主要導因，但亞洲卻在近 10-15 年出現「不吸菸肺癌」大幅增加的趨勢^3-6。這類肺癌以肺腺癌為主，常發生於不吸菸且年紀在 40 歲以下的年輕族群，而往往發現時已經到了末期，患者的預後非常不好 ^3-6。不過相關臨床研究結果提供患者一線生機：這類肺癌多是由特定基因突變所驅動，因此可望透過針對這些突變發揮作用的標靶藥物有效打擊癌細胞，讓患者延長壽命甚至有機會達到完全緩解 (即從檢驗結果完全觀察不到癌細胞或任何疾病徵象) ^3,6。當然，命運開啟一扇門並不代表人人都能入門，因為癌症標靶藥物的價格非常昂貴。

台灣以保障優渥的健保制度享譽國際，但面對癌症標靶藥物的藥價，經費再多的健保也招架不住。目前常用於肺腺癌治療的標靶藥物有 erlotinib、gefitinib、afatinib、osimertinib、crizotinib、ceritinib、alectinib 等等，在台灣也都有核准上市，除了 osimertinib 之外也都可有條件地獲得健保給付。不過健保的給付條件也相當嚴格，而如果患者希望先自費進行治療，那一年的療程大概需要多少錢呢？相關數據呈現於表一：

表一  常用肺腺癌標靶藥物之藥價 (金額均為新台幣)

面對這樣的藥價，該怎麼知道花了這麼多錢會得到什麼樣的效果呢？是不是應該要有個客觀的指標結合療效、安全性、和藥價，方便患者、家屬、健保各方能比較不同的藥物，並選擇最有效的治療？藥物經濟學 (pharmacoeconomics) 的工作就是在探討用藥的經濟效益，-而最主要使用的比較指標即為生活品質調整人年 (quality-adjusted life year, QALY) 和遞增成本效益比例 (incremental cost-effectiveness ratio, ICER)。所謂 QALY，就是經過「疾病對生活品質所造成的影響」校正後所得到之健康指數，計算方法簡單來說就是「生活品質」乘上「實際存活時間」。就生活品質參數而言，無病或疾病對生活品質都沒有影響，故生活品質參數為 1，乘上存活時間一年，1 x 一年 = 1 QALY，表示個體存活的這一年是有生活品質的一年。如果個體死亡，生活品質參數為 0，0 x 一年 = 0 QALY，即個體沒有存活。而若個體有疾病，生活品質參數就會視病情嚴重程度介於 0-1 之間，意味著個體雖然是存活一年，但因為生活品質受到影響，所以不會是完整的1 QALY。當然，如果藥物能改善生活品質或延長壽命，QALY 數就會增加，這也可作為藥物有效程度的參考和比較指標。至於 ICER，其實就是納入藥價的概念，以比較不同療法之間的醫療成本和經濟效益。其計算方法是將欲評估之治療的花費 (C1) 減掉控制組的花費 (C0)，除以治療的效益 (E1) 減掉控制組的效益 (EB)，即：

最常使用的指標即為前述的 QALY，故 ICER 的計算結果可視為使用欲評估之治療增加患者 1 個 QALY，將會需要多少醫療成本。舉例來說，假設得到某病後生活品質參數只剩 0.2，且平均只能再活 2 年。若 100 萬元的藥物 A 治療可提升生活品質至 0.7，並延長 2 年存活時間；而 120 萬元的藥物 B 在治療後生活品質能提升至 0.9，但只能延長 1.5 年存活時間，則：

 

計算結果顯示為增加 1 QALY，藥物 A 需花費 41 萬多元，而藥物 B 則需 43 萬多元，可見藥物 A 的經濟效益稍微較高。此方法同樣也可用在比較不同疾病的治療上，像是健保署在決定該核准給付何種治療時也經常將此納入考量。不過由於只計算幾項參數，加上一些末期及罕見疾病可能無法給出能讓保險機構接受的數字，所以 QALY 及 ICER 的計算仍須配合其他因素，不能完全作為臨床決策的唯一參考。

目前研究顯示帶有特定基因突變的肺腺癌細胞 (如 ALK fusion、ROS-1 mutation 等) 對於特定標靶藥物的反應較佳，因此透過基因篩檢先判斷患者腫瘤所帶有的突變後，將帶有特定突變的患者施予對應的標靶藥物治療，可能會有助於改善療效反應、延長壽命、並提升經濟效益。在這樣的情況下，即使是一年要價 200 萬的標靶藥物也可能獲得健保給付，因為從藥物經濟學的角度來看，這樣的藥物之 ICER 表現說不定還是優於藥價較低但效果不是那麼好的藥物。在 2017 年 6 月，美國食品藥物管理局 (US FDA) 也首次核准一套腫瘤基因篩檢模組，是利用次世代定序技術針對大腸直腸癌的 RAS 基因突變進行篩檢，沒有突變的患者則較適合使用單株抗體標靶藥物panitumumab⁷。未來預計會有更多這類基因篩檢模組搭配昂貴標靶藥物的組合獲核准上市，對於精準醫療和藥物經濟學的發展有重大意義。你願意花多少錢買一年的壽命？隨著精準醫療的提升，這個答案將會愈來愈清楚。

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基因檢測在藥物經濟學的應用實例之一：鎖定有效族群，提高用藥經濟效益

在亞洲地區不抽菸的年輕族群，肺腺癌的發生率正在急遽攀升，而這類癌症往往在發現時都已經是末期，預後非常不樂觀。標靶藥物有機會改變患者的預後，以近期關注度甚高的 ALK 抑制劑為例，早期的試驗即顯示在腫瘤具有 ALK 基因突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者，使用 ALK 抑制劑出現療效反應的患者比率高達 65%，相較一般化療的 20% 療效反應率高出許多¹；ALK抑制劑使用者的無病情進展存活期更長達 7.7 個月，遠多於一般化療使用者的 3.3 個月¹。但是 ALK 抑制劑的藥價也不斐，以近年核准上市的 crizotinib、ceritinib、和 alectinib 為例，一年的療程大約需要新台幣 200 萬上下；而雖然健保有給付，但是條件也相當嚴格。面對如此昂貴的藥物，藥物經濟分析可能有好的結果嗎？其實如果加入基因檢測的要素，再昂貴的藥物也是有機會提升用藥效率而達到經濟效益。

青壯年族群 (30-40 歲) 是任何國家的勞動、生育、和消費骨幹，這段時間也往往是生命最璀璨而有希望的時期，若因為癌症而截斷，實在是非常可惜。ALK (anaplastic lymphoma kinase) 是一種受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase，RTK)，與細胞繁殖、生存，以及因應外界刺激的分化活動有關²；但 ALK 基因若發生突變而產生斷裂、錯位 (往往會因此而與 EML4 基因結合成 EML4-ALK 融合基因)，則容易引發細胞癌化。目前估計 3-7% 的 NSCLC 患者會帶有 ALK 基因突變 (簡稱為 ALK+ NSCLC)³，多屬於肺腺癌。如果透過基因檢測發現患者屬於 ALK+ NSCLC，理論上就能投以 ALK 抑制劑而達到更好的療效。

若以最新一代的 ALK 抑制劑 ceritinib 為例，2016 年在加拿大的研究顯示，在曾經接受過較早期的 ALK 抑制劑治療卻病情仍出現進展的 ALK+ NSCLC 患者，ceritinib 在四年期間仍可增加 0.86 個 QALY，總藥價為 89,740 加幣；由此推算 ceritinib 相較於最佳支持性照護的 ICER 為 149,117 加幣，仍介於加拿大健保為癌症患者願意提供給付的 100,000-150,000 加幣之區間內⁴。若是能透過多模組 (multiplex) 基因檢測更明確找出患者的 ALK 突變類型或其他基因突變，則標靶藥物就能用得更精確，藥物經濟效益也可望提升。2017 年 06 月，美國食品藥物管理局 (US FDA) 即核准通過 Oncomine Dx Target Test 這項 multiplex 基因檢測，該檢測只需一個樣本，四天內就能完成 23 種常見基因突變的檢測，包括 AKT1、ALK、BRAF、CDK4、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、FGFR2、FGFR3、HRAS、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MET、MTOR、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、RAF1、RET、和 ROS1。而基因檢測結果將可用來判斷 NSCLC 患者是否適用 crizotininb、dabrafenib+trametinib、gefitinib 等標靶藥物，目前美國的保險公司如 Regence BlueCross / BlueShield 等也開始願意給付該項檢測的費用，因為將有助於用藥給付決策。這樣的模式是 NSCLC 治療的重要里程碑，對於改善患者的預後和藥物經濟效益都有跨時代的意義，未來也預計會有愈來愈多基因檢測搭配標靶藥物的組合運用在各種癌症的治療。

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參考文獻：

1. American Cancer Society. The Cancer Atlas: Cancer Southern, Eastern, and Southeastern Asia. http://canceratlas.cancer.org/the-burden/cancer-in-southern-eastern-and-southeastern-asia/
2. Zhou W & Christiani DC. Chin J Cancer 2011; 30:287-92.
3. Ha SY et al. Oncotarget 2015; 6:5465-74.
4. Hsu CH et al. Oncotarget 2016; 7:46628-35.
5. Park JY & Jang SH et al. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2016; 79:58-69.
6. Wu SG et al. ERJ Open Res 2017; 3:00092-2016.
7. FDA Press Release: https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm565785.htm
8. Shaw AT et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-94.
9. Yao S et al. PLoS One 2013; 8: e63757.
10. Hofman P et al. Cancers 2017; 9:107. doi: 10.3390/cancers9080107
11. Hurry M et al. J Med Econ 2016; 19:936-44.