這種酶可抑制 COVID-19 的感染力!但對 Alpha、Delta 沒轍?

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COVID-19 變種層出不窮,要攻克它得先了解其感染機制,才有辦法對症下藥,或刺激出新的療法或防疫技術。美國 NIH 日前公布一項研究,發現能抑制 COVID-19 感染力的一種機制,但也觀察到 AlphaDelta 變種有辦法反制這個機制,所以成為高威脅性的變種病毒。

該研究已發表於《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊,並由 NIH 旗下美國國家牙科和顱面研究所(NIDCR)與美國環境健康科學研究所(NIEHS)支援進行。

這種酶可降低 COVID-19 感染力?

NIH 的研究人員指出,COVID-19 在入侵宿主細胞前,會先用人體的 furin 酶,對棘狀蛋白上的位點進行蛋白裂解(protein cleavage),藉此提升病毒感染力與細胞間融合(syncytia formation)。

而有研究顯示,在某些案例中,只要醣基化(O-glycosylation)蛋白裂解的位點,也就是在附近添加大型的醣分子,將可降低裂解頻率。這機制主要由一個叫 GALNT 的酶促成,也是 NIH 本次研究的重要角色。

從果蠅、哺乳動物細胞、人體中找答案

研究人員利用果蠅與哺乳動物細胞進行試驗,結果發現這些細胞感染 COVID-19 後, GALNT 家族中的 GALNT1 能在 COVID-19 原始病毒株的棘狀蛋白上添加醣,來降低蛋白裂解的頻率。

另外,他們在培養皿中培育 COVID-19 原始病毒株與變種病毒,並觀察與病毒傳染力高度相關的細胞融合表現。結果在 GALNT1 有高表現的培養皿中,原始病毒株的細胞融合表現降低。

再來,他們也對健康受試者細胞做單細胞的 RNA 定序,結果指出 GALNT1、2、3、6、7、11、12 與 18 是主要表現的 GALNT,其中 GALNT1 在 ACE2 高表現的細胞中表現明顯,而這些細胞就是容易受到 COVID-19 感染的細胞。因此,研究人員推測,該種酶具有影響病毒感染力的能力。

抑制效果對 Delta、Alpha 變種無效?

雖然 GALNT1 在抑制原始病毒株的效果出群,但研究卻也顯示其抑制效果對 Alpha 與 Delta 變種無效,反而還會增加蛋白裂解的頻率,且無論是在培養皿、果蠅、哺乳動物細胞上都出現類似結果。

NIH 指出,這結果源自 Alpha 與 Delta 在 P681 位點都有突變,而這個位點是 GALNT1 在促進醣基化高度依賴的位置。所以突變後,這 2 個變種可降低醣基化,並增加蛋白裂解與細胞間融合,使感染力更高。

計畫負責人 Kelly Ten Hagen 博士指出,該研究不僅展示 GALNT1 抑制病毒感染力的機制,也揭露 COVID-19 變種如何透過 P681 位點的突變,反制機制。「而這發現將可作為未來療法研發的重要參考,也增加人類對 COVID-19 棘狀蛋白醣基化的了解。」

延伸閱讀:第 1 款核准新冠口服藥?默沙東期中數據:死亡、住院率降 50%

參考資料:
1. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-scientists-identify-mechanism-may-influence-infectivity-sars-cov-2-variants
2. https://www.pnas.org/content/118/47/e2109905118

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