『CRISPR 基因序列是細菌與生俱來的免疫機制，能夠辨識並切割外來的病毒基因，防止病毒感染，科學家以此作為基礎逐步發展基因編輯技術，成為當今最具潛力的生醫工具；歐洲專利局（EPO）核發專利權給予德國馬克斯普朗克研究所、美國加州大學以及奧地利維也納大學的團隊；而美國專利及商標局（USPTO）則判哈佛及麻省理工學院合作經營的博德研究機構握有 CRISPR/Cas9 的重要專利權，特別針對真核細胞中的基因編輯，包括人類細胞的應用。』
歐專利局核准專利權 給 Doudna 與 Charpentier 博士
由美國加州大學柏克萊分校（University of California，Berkeley）Jennifer Doudna 博士與德國馬克斯普朗克研究所（Max Planck Institute）Emmanuelle Charpentier 博士合作的團隊申請的 CRISPR/Cas9 技術，日前於 3 月 23 日收到歐洲專利局（European Patent Office，EPO）的專利核准預先通知（intention to grant a patent），這項專利廣泛涵蓋了 CRISPR/Cas9 技術在胞外與胞內環境的應用，其中包含細菌等原核細胞（prokaryotic cells）以及真核細胞（eukaryotic cells）。
美專利局專利抵觸案 麻省博德勝加州大學
不過，加州大學的 Doudna 博士以及 Charpentier 博士其實與哈佛及麻省理工學院合作經營的博德研究機構（Broad Institute）張峰博士所提出的專利有所衝突，加州大學一方認為 Broad Institute 的 CRISPR/Cas9 技術與他們申請的專利重複，向美國專利及商標局（United States Patent and Trademark Office，USPTO）專利審理暨訴願委員會（Patent Trial and Appeal Board，PTAB）提專利牴觸（interference），歷時多年的往返辯論，卻在今年二月中遭 USPTO 判決牴觸不成立，將 CRISPR/Cas9 技術應用於真核細胞的專利權判給 Broad Institute。
CRISPR 智財權 申請先後順序引爭端
這起智慧財產紛爭可以追溯回 2012 年，由加州大學、馬克斯普朗克研究所與維也納大學合作的團隊，成功地以 CRISPR/Cas9 技術在試管中（in vitro）剪輯 DNA，在當年五月提出專利申請，接著在六月於《Science》期刊發表研究，並在論文中說明 CRISPR/Cas9 技術可以運作於所有環境，包含細胞外與任何細胞種類。
在此同時，Broad Institute 的張峰博士也帶領團隊進行相關研究，接續在加州大學的團隊之後，Broad Institute 的團隊在 2013 年 1 月於《Science》線上期刊發表論文，在小鼠與人類細胞中以 CRISPR/Cas9 進行基因編輯，不過在 2012 年 12 月時他們已提出多項專利申請，並使用快速審查系統（fast-track review），並於 2014 年 4 月取得專利權，相關技術隨即授權給合作的生技公司，其中握有專屬授權（exclusive license）的 Editas Medicine ，是張峰與哈佛大學基因學教授 George Church 共同創辦的公司。
CRISPR 技術的研究先驅，由左至右為 George Church、Jennifer Doudna、張峰以及 Emmanuelle Charpentier。來源：http://www.sciencemag.org/news/2017/02/how-battle-lines-over-crispr-were-drawn
加州大學認為 Broad Institute 所發表的論文以及使用的技術，是建立在 Doudna 團隊先前發表的研究結果，然而 Broad Institute 較晚申請與發表的技術專利優先核准通過，加州大學先前申請的專利卻仍在審核中，因此加州大學向 PTAB 提出專利牴觸，2016 年 1 月展開審查，經過長達近一年的法律程序，雙方交互往返的辯駁圍繞在「CRISPR/Cas9 技術於真核細胞的應用」，究竟誰才是技術的第一發明人？Broad Institute 的技術是否為加州大學研究的延伸？
然而，在審查過程中，加州大學的論文描述 CRISPR/Cas9 技術可以應用在所有環境當中，廣泛而言，真核生物體應被涵蓋在內； Broad Institute 指出，先前的研究都是在生物體外進行，張峰的團隊是首度在人類細胞中成功操作 CRISPR/Cas9，雙方各執一詞，但 Doudna 博士曾在研究發表後，多次公開聲明不確定技術是否能應用於真核細胞，最後被引用作為兩專利不相衝突的證據。
科技應用 不受限於專利權歸屬
雖然稍早被 USPTO 駁回的專利牴觸案讓 Doudna 與 Charpentier 博士的研究團隊遭受打擊，不過依照法律程序他們仍可向美國聯邦巡迴上訴法院（Federal Circuir Court）提出上訴，同時也還有機會在美國取得 CRISPR/Cas9 基因修飾技術應用於真核細胞以外的專利權，獲得 EPO 核發的專利權之後，Doudna 與 Charpentier 博士的研究成果重獲肯定，由 Charpentier 博士合作創辦的生技公司 CRISPR Therapeutics 對此結果也相當滿意，公司執行長 Rodger Novak 期待能透過這項歐洲專利，進一步在世界其他國家申請專利，希望能在美國取得技術專利權。
這場智財紛爭目前暫時告一段落，但是有許多人擔心 CRISPR/Cas9 的技術發展可能受到影響，將會侷限於專利權持有方，不過 Broad Institute 公開聲明，他們是學術界非營利性的研究機構，宗旨為研發創新技術讓更多人受惠於此，目前已經和業界許多企業以及非營利組織合作，授與非專屬性授權（non-exclusive license）；加州大學的研究團隊也表示，將會繼續 CRISPR/Cas9 的基礎研究，並且致力於解決當今醫療、農業與環境等各領域的議題。
文 / Joanne Shih
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參考文獻：
1. European Patent Office – EP2800811 – Methods and Composition for RNA-directed Target DNA Modification and for RNA-directed Modulation of Transcription (https://register.epo.org/application?number=EP13793997&tab=main)
2. Weisman, Robert. “Crispr Therapeutics Gets European Gene-Editing Patent”. BostonGlobe.com (2017)
3. “Europe Says University Of California Deserves Broad Patent For CRISPR”. Science | AAAS (2017)
4. “Charpentier, UC Berkeley, U. Vienna To Be Granted European CRISPR Patent”. GEN (2017)
5. “Statement And Background On CRISPR Patent Decision | Broad Institute”. Broadinstitute.org (2017)
6. Sanders, Robert. “Berkeley Statement Regarding Patent Board’S Decision On CRISPR-Cas9 Gene-Editing Technology”. Berkeley News (2017)
7. “Round One Of CRISPR Patent Legal Battle Goes To The Broad Institute”. Science | AAAS (2017)
8. “Broad Institute Wins CRISPR Patent Interference; IP Fight Not Over”. GenomeWeb (2017)
9. “In CRISPR Patent Battle, U Of California Downed By Doudna’s Own Words”. GenomeWeb (2017)
首圖說明與來源：
瑞士基因生技公司 CRISPR Therapeutics 執行長 Rodger Novak（右）宣布該公司握有的 CRISPR/Cas9 技術獲歐洲專利局認可。來源：https://www.bostonglobe.com/business/2017/03/28/crispr-therapeutics-gets-european-2. gene-editing-patent/WwWHgBZ8vxSh407Ynd8EZM/story.html
