看類器官技術與小鼠免疫模型如何助攻藥物臨床前試驗

0

臨床前試驗是決定新藥有效性的第 1 個關卡,準確支援動物模型或體外細胞組織將能大大決定研究精準度與順暢度。中美冠科 CrownBio 日前舉行「類器官技術與小鼠免疫模型在腫瘤新藥開發的應用研討會」,邀請各界專家學者到場或線上專題分享,解密臨床前試驗腫瘤新藥的研發進程,以及類器官技術在加速抗癌藥物研發,提升抗體選擇性與安全性扮演的角色。

生技新藥條例修法:新藥研發、智慧醫療為發展標竿

生策會副會長楊泮池院士表示,台灣生技產業近年從市值、產值與股市上漲都可看出正蓬勃發展,且無論新創與法規面都逐漸上軌道。首先,台灣新創與技轉公司的研究成果有目共睹,具備國際競爭力也引起國際藥廠興趣,其中臨床前試驗作為新藥研發的重要一環,如何取得有效的新藥篩選平台與動物模型是關鍵;另外,《生技新藥產業發展條例》將於 2021 年年底到期,經濟部正在積極修法,而楊院士建議可將智慧醫療與新藥研發作為未來發展方向,以活化台灣生技生態圈。

生策會副會長楊泮池院士

臨床前試驗神助攻!擁有全球最大人源化腫瘤異種移殖平台

中美冠科副總裁王簾讀介紹到,中美冠科最早於 2006 年美國創立,隨後 2014 年在台灣成立台灣中美冠科,並決定於 2016 年在台掛牌上市;最後中美冠科則在 2018 年受日本合成橡膠株式會社(JSR)收購,納入 JSR 生命科學部門。中美冠科在臨床前試驗有所建樹,目前已協助客戶篩選超過 10,000 個化合物,其中有 250 個進入臨床前試驗,30 個進入人體試驗,超過 10 個藥物取得 FDA 核准。

自 2019 年開始,中美冠科積極投入腫瘤類器官平台研發,原因不僅是看到該領域研究數量的增長,也因為腫瘤類器官雖然比腫瘤細胞培養更複雜,且技術要求更高,但卻能提供研究人員一個更接近實體且更多面向的試驗方式。腫瘤會影響周圍細胞提升存活率,而透過腫瘤類器官,研究人員將能更準確的研究腫瘤基因、標靶位點、腫瘤微環境,並進行藥物試驗,相較腫瘤細胞培養的藥物成功率更高,也可提升患者治療品質。

另外,針對腫瘤新藥的臨床前試驗,中美冠科也擁有全球最大的人源化腫瘤異種移殖(PDX)平台,有超過 3,000 種模型,且具備 500 種以上癌細胞產品線,能提供攜帶不同腫瘤與基因特性的小鼠模型,支援生技業有效進行臨床前試驗。

中美冠科副總裁王簾讀

而中美冠科企業發展和戰略主管 Kevin Buyens 從比利時線上連線也提到,體外技術(In vitro)也更容易規模化與實際應用,使研究和治療門檻較低,這可讓更多人得到高品質治療。而中美冠科於 2019 年推出腫瘤類器官新藥開發平台,並於短短半年拓展平台模型,目前已有多樣且能隨時提供的模型,發展十分迅速。目前,腫瘤類器官生物資料庫中已有超過 200 種人源化腫瘤異種移殖類器官模型(PDXO Model),其中 150 個模型涵括了 15 種以上癌症,超過 130 個模型能隨時供給,且中美冠科也正針對 100 種人源化腫瘤異種移殖(PDO) 模型進行開發。

然而,Buyens 發展和戰略主管點出,癌症治療仍須多方領域與技術加入,期望未來能與更多台灣企業合作,打造更高效的生技產業鏈。

中美冠科企業發展和戰略主管 Kevin Buyens

萬能抗體鎖降低抗體藥物副作用

抗體藥物於 2019 年的銷售額達 123 億美金,已逐漸成為免疫發炎疾病、癌症治療的主流藥物之一。然而,抗體所辨認之抗原除了在疾病區表現外亦存在於正常組織,長期全身性中和抗原易產生嚴重副作用。

對此,高雄醫學大學 鄭添祿 教授分享,透過基因工程技術,能針對副作用大的抗體藥,能在非疾病區「上鎖」,只在疾病區發揮作用。例如 Remicade 可中和類風濕性關節炎患者關節發炎區域的 TNF-α,來減緩發炎症狀,但 TNF-α 同時也是重要免疫因子,當它被長期抑制,將降低患者免疫力,提升肺結核或 B 肝、C 肝嚴重性感染風險。

該技術稱為抗體鎖,主要是將抗體自體絞鍊區(Autologous Hinge)轉到抗體 N 端,來屏蔽抗體的抗原結合位,並藉由蛋白酶(protease)專一性受質胜肽連結形成前驅抗體(pro-antibody),並且在蛋白酶過度表現疾病區來解鎖,以增加抗體藥物的安全性和專一性。

抗體鎖平台可通用於多種藥物,陸如類風濕性關節炎藥物(Remicade、Humira)、骨質疏鬆症藥物 (Prolia)、牛皮癬藥物(Stelara)及癌症用藥 (Herceptin、Yervoy、Opdivo)。未來可望應用其他因毒性太強而臨床試驗失敗的抗體藥物,期盼降低其毒性,找出可用抗體。

高雄醫學大學鄭添祿教授

由迅速微量細胞增量技術建立的單細胞衍生類器官

中央研究院張瑛芝研究員提到,以迅速微量細胞增量(Rapid Rare Cell 3D Expansion,簡稱 R3CE)技術來擴增循環腫瘤細胞(CTC)及活體組織切片衍生的類腫瘤、幹細胞或是永生細胞株,形成 3D 結構的單細胞衍生類器官細胞平台。

R3CE 為透明基質,易於觀察,可在各種培養皿上備置,且品管容易,適用於各種生物體細胞培養及分析。當細胞於 R3CE 平台上培養,增生七天後的 3D 細胞球為原樣本細胞數的 400 倍,且細胞球尺寸具有高度均一性,操作流程似現今普遍 2D 細胞培養試驗,但由 R3CE 放大的 3D 細胞球較 2D 細胞更能精確的模擬人體內部反應及狀況。另外,經由 R3CE 培養的 3D 細胞球可應用於動物試驗,其應用於動物體內腫瘤生長效率較一般 2D 細胞培養更佳,亦無需額外添加細胞外間質幫助細胞固化成長。

R3CE 可進行腫瘤藥物篩選和開發,找出可能有抗藥性的藥物或乳癌藥物預後篩檢。例如,史丹佛大學(Stanford University )以 R3CE-CTC-球體平台在體外進行 14 種乳癌藥物篩檢,結果顯示有 13 種藥物有抗藥性,1 種藥物仍具有效性,與臨床結果之間的一致性達到 100%。

中央研究院張瑛芝研究員

人源類器官(PDX)和人源化腫瘤異種移殖類器官(PDXO)加速新藥開發

回到 PDX 和 PDXO 的應用,中美冠科類器官平台負責人徐小溪博士提到,在腫瘤藥物開發中,需要活體內和活體外模型,來加速研發過程,並且降低臨床試驗和臨床距離。

在領先全球的人源化腫瘤異種移殖(PDX)平台的基礎上,他們從類器官始祖 Hans Clevers 博士創立的荷蘭 Hubrecht Organoid Technology (HUB)取得 HUB 的人源類器官(Patient-Derived Organoids, PDO)平台的獨家授權。PDO 源自患者的類器官,又稱為「腫瘤類器官」,包含原發性和轉移性病變的乳癌、大腸直腸癌、肺癌和胰臟癌,以及健康的類器官。另外,他們也有權使用所有 HUB 高度表現的腫瘤及其相對應正常組織類器官的生物銀行,因此能提供更多臨床前腫瘤藥物篩選、開發和驗證服務。

在藥物篩選方面,根據刊登於《Science》的一篇研究指出,HUB 的 PDO 模型預測藥物臨床試驗反應,其藥物有效預測率為 90%,藥物失效預測率達 100%。若將體外和體內患者源性模型聯合起來,將更具有臨床相關性和預測性。因此,他們將建立大量 PDO、PDXO 來源的類器官(PDX-derived organoid, PDXO)等模型,並且並建立一個全球最大的配對 PDX-PDXO 資料庫,進而應用於體內體外相關的臨床前實驗。在驗證服務方面,透過其類器官生物銀行,進行組織病理學、分子特徵、腫瘤異質性評估、檢體數據量化效率篩選。

另外,他們也搭配類器官生物銀行進行基因編輯研究、高通量藥物篩選、共同培養、活體內(in vivo)模型建立,以及透過基因編輯研究來協助高通量藥物篩選、共同培養、活體內(in vivo)模型建立和藥物標靶驗證。

中美冠科類器官平台負責人徐小溪博士

癌症免疫療法的實際應用:檢測 T 細胞抗癌有效性

中美冠科腫瘤生物學與免疫學高級科學家張红娟博士於中國連線演講,針對腫瘤類器官培養平台在癌症免疫療法的實際應用進行分享。

張红娟博士指出,腫瘤類器官能提供癌症免疫研究更立體、更彈性的研究環境,也能共培養人體的免疫系統,能得出更具臨床效益與精準的結果。從現階段研究來看,腫瘤類器官平台有 4 大應用面。

首先,研究人員可檢測自體(autologous)和非自體(non-autologous)T 細胞對癌症免疫療法的有效性。有研究將抗腫瘤的自體周邊血單核細胞(PBMC)用於腫瘤類器官,發現能檢測出針對特定腫瘤抗原的免疫細胞的反應程度是好是壞。張红娟博士表示,雖然自體免疫細胞共培養為現下主流,但大部分癌症患者的 PBMC 缺乏足夠的抗腫瘤 T 細胞,且較不容易規模化。

第二,腫瘤類器官可用於觀察 CAR-T、TCR T 細胞或自然殺手細胞(Natural killer cell)在滅除腫瘤類器官與實際腫瘤的反應程度。研究可透過挑選有特定突變的腫瘤類器官模型,了解 CAR-T 療法標靶位點的成功與否。

第三,可檢測抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性(ADCC)作用對腫瘤類器官的功效。試驗也可選擇表現特定抗原的 PDXO 模型進行試驗,使 ADCC 作用得到最精準評估。

最後則是用於雙特異性抗體(bi-specific T cell engager)產品研究,在臨床前試驗就能有效預測產品的有效性與特異性。

中美冠科腫瘤生物學與免疫學高級科學家張红娟博士

腫瘤類器官平台無疑在臨床前試驗扮演著重要角色,使研究人員能取得精準藥效預測,以及更清晰的研究數據。生技業將能把原本需要到人體臨床試驗的部分項目提早工作,無須等到臨床試驗再作調整,而這將加速生技業研發與核准進程,降低藥物失敗風險,造福更多癌症患者族群。

作者:Parker、Tyler

延伸閱讀:腫瘤類器官成癌症替身 個人化治療大邁進

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

一指訂閱
接軌全球生技醫療

週週接收編輯精選文章
為你掌握全球生醫趨勢

訂閱電子報,接軌全球生技醫療