隨著今年度美國臨床腫瘤醫學會年會 (American Society of Clinical Oncology) 剛落幕，本刊也為大家整理了最新的癌症治療資訊。精準醫學漸漸落實的乳癌治療中，標靶藥物的快速發展無疑是病患們的強心針。由於目前HER2 陽性晚期乳癌 (HER2 positive metastatic breast cancer, HER2+ mBC) 在二線藥物確立後，仍迫切需要新的治療選擇，光是2019年底就有四 項新藥物在臨床試驗表現亮眼療效，也因此短短數月間，美國國家癌症資訊網 (NCCN) 就將其中兩個藥物加入了治療指引。同時美國食品藥品監督管理局 (FDA) 及世界各國政府也正陸續審查這些新藥申請，希望早日讓病患接受最新的治療。在這令人振奮的時刻，我們專訪了臺北榮民總醫院乳房醫學中心及實驗外科主任並同時兼任國立陽明大學醫學院外科學系的曾令民教授。
百忙中抽空接受專訪的曾醫師，絲毫看不出剛結束手術的疲態，面對一連串提問，曾醫師熟稔且帶著使命感地說出『我講個故事給你們聽。這一整個發展是這樣子來的……』就這樣從 HER2+ mBC 第一線治療開始，到最新的抗體接合藥物(Antibody drug conjugate, ADC) 仔細地講解。從 1998 年開始投身乳癌領域，治療無數患者的曾醫師對每一項臨床試驗皆如數家珍。曾醫師的親切分享，像是與我們談論著一場漫長但永不放棄的戰役。
HER2陽性晚期乳癌治療已有長足進展但卻仍充滿挑戰
乳癌至今仍高居台灣女性癌症發生率第一名，HER2 陽性乳癌代表著患者腫瘤細胞膜表面具有 HER2(Human epidermal growth factor receptor 2) 基因大量表現，造成下游訊息傳遞路徑被活化，導致腫瘤細胞過度增生，因此疾病惡化較快且對化療及荷爾蒙療法易產生抗性。二十多年來的研究已經證實接受HER2 標靶藥物合併化療藥物可以大幅延長 HER2+ mBC 患者的存活期並減緩疾病惡化。
現行國際公認的一線黃金治療為雙標靶加紫杉醇化療藥物- THP (Trastuzumab, Herceptin® 賀癌平® ; Pertuzumab, PERJETA®賀疾妥; Taxane 紫杉醇)。在CLEOPATRA 臨床試驗追蹤患者使用THP 療法後八年的結果顯示，這樣的組合不只能使病患的無惡化存活期中位數(median progression free survival, mPFS) 從僅使用單一標靶搭配化療的12.4 個月延長至18.7 個月，臨床上最重要的整體存活期(median overall survival, mOS) 中位數也由40.8 個月延長到57.1 個月，足足增加一年以上，至今尚未有其他治療組合能超越這樣的成績。
若是患者接受一線治療後再度惡化，目前的二線治療共識為使用 trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla® 賀癌寧® )。T-DM1 為一 ADC 藥物，是將 HER2 抗體 trastuzumab 藉由連接子 (linker) 與 payload-化療藥物 (Emtansine, DM1) 結合的靶向藥品。藉由抗體專一性將藥物導航至具有大量 HER2 表現的腫瘤細胞，隨後藥物會經由細胞胞吞作用被帶入腫瘤內，接著釋出類似炸彈般的化療藥物殺死腫瘤細胞，因此能提升藥效且降低副作用。在 EMILIA 臨床試驗結果中，與接受 lapatinib＋capecitabine 組合療法的患者相比，使用 T-DM1 單一治療的患者mOS (median overall survival, 中位數存活期)由 25.1 個月延長到 30.9 個月，成為現今第二線標準療法。
雖然已有兩線的專一性標靶藥物，由於癌細胞具有高度異質性 (intra-tumor heterogeneity)，目前的標靶治療可以針對 HER2 陽性的腫瘤進行控制，但在接受藥物治療後癌細胞往往會透過改變藥物在體內累積量及訊息傳遞路徑產生抗藥性，造成腫瘤復發而需要接續的治療。現階段治療只能將已經使用過的藥物，再嘗試重新排列組合以控制疾病進展，但臨床上觀察到的療效往往有限，因此曾醫師認為HER2+ mBC 的治療卻仍充滿挑戰，後續的藥物發展更值得關注。
新治療選擇展望，作用機制與現況
曾醫師接著點出，2019 年陸續發佈結果較具臨床應用潛力的幾個藥品仍為針對HER 家族的標靶藥物。他認為近期值得觀察的治療選項共有四個：
- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®)
- Tucatinib (Tukysa®)
- Neratinib (NERLYNX®)
- Margetuximab
新一代抗體藥物複合體： Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd)
攜帶payload 更多滲透更廣，無惡化存活期達到16.4 個月
DS-8201 和 T-DM1 同屬 HER2 ADC 藥物，雖然同樣以 trastuzumab 做為導航至癌細胞的抗體藥物，但 DS-8201 在設計上做了進一步改良；選擇現行乳癌化療未使用的 DXd 做為 payload，除了考量 potency 較高、細胞膜通透性較好、在體內停留時間短之外，也希望藉此減少治療抗性。Linker 經由 cysteine 化學鍵結抗體，可被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 切下，增加藥物於血液中的穩定度，減少藥物在達到腫瘤細胞前滲出的狀況。此外，設計上也增加了 ADC 的平均藥物攜帶含量 (drug antibody ratio, DAR) 至 7-8 個化療藥物，提高毒殺腫瘤的效力。二期 DESTINY-Breast 01 臨床試驗結果顯示，在接受過多線治療的 HER2+ mBC 患者 (治療中位數為接受過 6 線) 其治療效果仍有 mPFS 16.4 個月及 60.9% 的腫瘤反應率 (objective response rate, ORR)，這樣的結果使美國 FDA 及日本厚生勞動省同意加速核准該藥物上市，做為接受過至少兩線治療失敗的 HER2+ mBC 患者治療選擇。二期臨床試驗亮眼的結果，也使得 NCCN 將此藥物列入 2A 等級的共識推薦。但在此試驗中也觀察到少數患者會有併發間質性肺病變的風險，對此曾醫師認為這部分在用藥時對醫生進行共識教育，即可避免相關問題。目前更大規模臨床三期的試驗仍在詳細研究 DS-8201 的療效與安全性。雖然台灣尚未核准這個新藥但在早期就參與了藥品的臨床試驗研究，相信不久便能取得審查認證。此外，在臨床前研究及臨床一期試驗觀察到，DS-8201 除了以HER2 陽性腫瘤作為標的外，還具有藥物旁觀者效應 (By-stander effect)，能將小分子 DXd 藥物透過細胞交互作用傳遞到其他鄰近癌細胞，初步看來對於 HER2 表現量低的患者也有治療效果，目前也在進行後續臨床試驗來驗證這個觀察。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitor, TKI)： Tucatinib 治療腦轉移患者; pan-HER 不可逆酪氨酸激酶抑制劑 Neratinib
除了目前使用的酪氨酸激酶抑制劑 lapatinib，有兩個新的 TKI 藥物近期發表臨床數據並獲得美國核准，做為新的治療藥物選擇。其一為具有 HER2 選擇性的tucatinib，此藥物設計目的為降低結合 EGFR 能力以減少相關毒性。2019 年底發表的二期 HER2CLIMB 臨床試驗結果展現在 trastuzumab 與capecitabine 合併治療基礎加上 tucatinib 對 HER2+ mBC 患者的 mPFS 及 mOS 有顯著的改善，值得注意的是，試驗中次族群分析包含有腦部轉移的患者也觀察到mPFS 改善，在臨床應用也引起許多討論。
同樣作為激酶抑制劑，neratinib 則是同時作用於 HER1/2/4 受體上，目前在國外作為早期 HER2+ 乳癌術後延長輔助治療的選擇。在近期發表的 HER2+ mBC 臨床試驗 NALA trial 結果中，與接受現行常用的 lapatinib + capecitabine 組合療法的患者相比，使用 neratinib + capecitabine 的患者 mOS 從 22.2 個月延長到 24.0 個月，NCCN 依其證據等級列為 2A 的治療選擇。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
加強免疫活化效果的新型 HER2 單株抗體：Margetuximab
曾醫師分享的最後一項新藥是重新編輯過 HER2 單株抗體抗原結晶區(fragment-crystallizable region, Fc region) 的 Margetuximab。Trastuzumab IgG1 Fc region 與 HER2 接合時，會啟動自然殺手細胞 (Nature killer cell, NK) FcγRIII/CD16 區域，造成抗體依賴性細胞毒殺反應 (Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)，目前所有以 trastuzumab 抗體序列設計出的藥物皆具有此特性。Margetuximab 的設計就是針對 Fc region 進行編輯，以期增強ADCC 效果，結果值得後續觀察。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
台灣女性發生率第一的癌症，也是全球新治療開發聚焦的領域
從 2019 年中接任台灣乳房醫學會理事長的曾醫師強調，行醫二十年來看著乳房醫學進步快速，不斷精進學習新知才能為患者帶來最好的治療。學會的使命不僅在教育醫師們新知，更希望提供專業的衛教資訊給乳癌病友，傳遞正確資訊使治療更加確實有效。除了積極參與新藥臨床試驗，並且統整新藥資訊，定期舉辦醫療共識會議，讓臨床用藥更加明確。曾理事長也提到，乳癌治療需要緊密的團隊合作，讓患者及家屬放心的與醫師討論共享治療決策。理事長更期望透過學會專家們的力量，持續擬訂適合台灣的乳癌治療共識，藉此摒除東西方基因及環境不同造成的治療差異性，提供台灣醫師們做為臨床診治的參考。並建立屬於台灣的臨床試驗及全國乳癌資料庫，一方面增進台灣實證數據的累積，也可做為未來健保給付依據，為患者爭取最適合的治療。
文/ Ray Jhang
採訪/ Thomas Huang
企劃執行/ Natasha Liu
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