由於基因複製時的錯配修復系統存在缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR），則會迅速產生突變，進而刺激特定正常細胞轉變為惡性細胞，促使化療和放射線等傳統療法失效，但免疫檢查點抑制劑卻有不錯的效果。對此，不少研究團隊正努力研究，想要明白這其中的奧妙。
由 UT 西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）研究團隊發表於《Cancer Cell》二項新研究指出，在這些 dMMR 腫瘤中，如果有正常的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑時，免疫檢查點抑制劑是有效的。
剔除錯配修復關鍵基因 Exo1 與 Mlh1，提升 DNA 突變量及核溢出
該研究團隊首先剔除人類和小鼠癌細胞的錯配修復關鍵基因 Mlh1。與未經處理的正常細胞相比，沒有 Mlh1 的細胞會在細胞質或細胞內液中迅速累積 DNA 和 DNA。再來，他們用放射線處理這些細胞，顯著增強了細胞質 DNA 的存在量。
已知 Exo1 與 Mlh1 緊密結合，可以在 DNA 複製和修復過程中減少錯誤。在該研究中，他們發現 Exo1 基因的過度活化會誘導細胞核外 DNA 斷裂的增加。從沒有 Mlh1 的細胞中剔除該 Exo1 或破壞 Mlh1 和 Exo1 產生的蛋白質之間的交互作用時，細胞不再累積 DNA 斷裂和細胞質DNA。但是，當 Exo1 在這些細胞中保持活性時，它似乎會切割 DNA 並且不會減弱，進而促使這種受損的遺傳物質從細胞核中溢出來。
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再來是重要的部分，這種從細胞核溢出來的 DNA 活化了 cGAS-STING 訊息傳遞路徑，該路徑可感知細胞核外部的 DNA，並將其解釋為嚴重細胞損傷或感染的跡象，然後觸發免疫反應。當他們破壞了沒有 Mlh1 的癌細胞中的這種途徑時，腫瘤的生長速度遠快於具有完整 cGAS-STING 訊息傳遞的細胞，因為它們沒有免疫系統。
他們也進一步在小鼠模型中測試，透過檢查點抑製劑來治療攜帶 Mlh1 基因缺陷小鼠，面對具有正常的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑的腫瘤，免疫檢查點抑制劑是有效的。但是當他們阻斷該路徑，腫瘤就無法對付。另外，他們也進一步分析病人的就醫紀錄發現，與那些 cGAS-STING 路徑誘導的 IFN-β 表現量較低的患者相比，IFN-β 表現獲活化較高的患者有較佳的存活期或對檢查點抑製劑有所反應。
未來的研究走向和臨床應用
該研究結果可望指引未來的研究團隊如何治療 dMMR 腫瘤，例如，評估腫瘤的 cGAS-STING 訊息傳遞路徑狀況，可以幫助醫生診斷患者是否將從免疫治療藥物中受益，進而節省了時間、金錢和潛在的副作用。另外，未來研究團隊也可以找出並開發操縱 cGAS-STING 路徑下游因子的方法，以提高其在失去該 DNA 傳感器的腫瘤中的效力，進而使這些癌症對檢查點抑製劑產生反應。有趣的是，由於輻射會促使 DNA 溢出到細胞質中，因此輻射也可望進一步增強這些療法的有效性。
延伸閱讀：免疫療法有沒有效？聚焦 PD-1/PD-L1 交互作用而非表現量！參考資料：
1. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.004
2. Cancer Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.ccell.2020.11.006
3. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/errant-dna-boosts-immunotherapy-effectiveness.html
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