美國食品藥物管理局 (FDA) 藥品評估與研究中心 (CDER) 主任近日公開質疑藥物審查中過度依賴替代終點 (Surrogate Endpoint) 的現象，並特別點名 Aurinia Pharmaceuticals 的狼瘡性腎炎治療藥物 Lupkynis (voclosporin)。此舉引發了業界對於藥物審查標準、加速批准流程以及患者權益等議題的廣泛討論。

替代終點的爭議與挑戰

替代終點是指在臨床試驗中用於替代直接臨床獲益指標的生物標記或其他測量指標。例如，在心血管疾病研究中，血壓或膽固醇水平常被用作替代終點，以預測心臟病發作或中風的風險。替代終點的優勢在於可以加速藥物開發，特別是在治療嚴重疾病或罕見疾病時，可以更快地將有潛力的藥物推向市場。

然而，替代終點的使用也存在顯著的風險。最主要的風險是替代終點的改善並不一定能轉化為實際的臨床獲益。換句話說，即使藥物能顯著改善替代終點，也可能無法改善患者的生存率、生活品質或其他重要的臨床指標。

FDA 在加速批准 (Accelerated Approval) 流程中，經常使用替代終點作為批准依據。加速批准允許藥物在基於替代終點的早期臨床試驗數據的基礎上獲得批准，但藥廠需要進行後續的驗證性試驗，以證明藥物確實能帶來臨床獲益。如果驗證性試驗未能證明臨床獲益，FDA 有權撤銷藥物的批准。

CDER 主任的質疑與擔憂

CDER 主任的公開質疑，反映了 FDA 內部對於替代終點使用日益增長的擔憂。主任特別點名 Lupkynis，表明 FDA 對於該藥物批准過程中替代終點的依賴程度存在疑問。Lupkynis 於 2021 年獲得 FDA 批准，用於治療活動性狼瘡性腎炎。該藥物的批准是基於一項臨床試驗的結果，該試驗顯示 Lupkynis 顯著提高了患者的腎臟反應率，而腎臟反應率被視為狼瘡性腎炎的替代終點。

然而，一些專家認為，腎臟反應率並不能完全代表患者的長期預後。狼瘡性腎炎是一種慢性疾病，患者可能需要長期治療，而僅僅改善腎臟反應率可能無法預防腎功能衰竭或其他嚴重的併發症。

CDER 主任的質疑也引發了對於加速批准流程的重新審視。加速批准旨在加速藥物開發，但如果過度依賴替代終點，可能會導致一些療效不明確的藥物進入市場，從而損害患者的權益。

Aurinia 的回應與辯護

針對 CDER 主任的質疑，Aurinia Pharmaceuticals 發表聲明，強調 Lupkynis 的臨床試驗數據充分證明了該藥物的療效和安全性。Aurinia 指出，Lupkynis 不僅提高了腎臟反應率，還改善了患者的其他臨床指標，例如蛋白尿水平和腎功能。

此外，Aurinia 還強調，Lupkynis 的臨床試驗設計符合 FDA 的指導原則，並且經過了嚴格的審查。Aurinia 認為，Lupkynis 的批准是基於充分的科學證據，並且該藥物為狼瘡性腎炎患者提供了一種重要的治療選擇。

業界的反應與討論

CDER 主任的質疑在業界引起了廣泛的討論。一些專家支持 FDA 對於替代終點使用的謹慎態度，認為有必要加強對替代終點的驗證，以確保藥物的療效和安全性。另一些專家則認為，替代終點在藥物開發中仍然具有重要的作用，特別是在治療嚴重疾病或罕見疾病時，可以加速藥物開發，為患者提供更多的治療選擇。

一些患者權益組織也對此議題表示關注。他們呼籲 FDA 在藥物審查過程中更加重視患者的意見，並確保患者能夠充分了解藥物的療效和風險。

數據分析與佐證

Lupkynis 的關鍵臨床試驗 (AURORA 1) 顯示，接受 Lupkynis 治療的患者在 52 週時達到腎臟反應率的比例顯著高於接受安慰劑治療的患者 (40.8% vs. 22.5%, p<0.001)。此外，Lupkynis 還顯著降低了患者的蛋白尿水平，並且在一些次要終點上也有所改善。 然而，值得注意的是，AURORA 1 試驗並未評估 Lupkynis 對於患者長期預後的影響，例如腎功能衰竭的發生率或患者的生存率。因此，Lupkynis 的長期療效仍然需要進一步的研究來驗證。

整體性總結與研判

CDER 主任對 Lupkynis 的質疑，反映了 FDA 對於替代終點使用日益增長的擔憂，以及對於加速批准流程的重新審視。雖然 Lupkynis 在臨床試驗中顯示出一定的療效，但其長期療效仍然需要進一步的研究來驗證。

此事件提醒我們，在藥物審查過程中，需要權衡加速藥物開發和確保藥物療效和安全性之間的平衡。過度依賴替代終點可能會導致一些療效不明確的藥物進入市場，從而損害患者的權益。

未來，FDA 可能會加強對替代終點的驗證，並要求藥廠提供更多的臨床數據，以證明藥物的療效和安全性。同時，患者和醫生也需要更加了解藥物的療效和風險，以便做出明智的治療決策。

雖然 Lupkynis 目前仍然是狼瘡性腎炎的一種治療選擇，但其長期療效和安全性仍然需要進一步的觀察和研究。 FDA 的質疑也提醒藥廠，在藥物開發過程中，需要更加重視臨床獲益，而不僅僅是替代終點的改善。 最終，藥物審查的目標是為患者提供安全有效的治療選擇，而不是仅仅加速藥物上市。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: September 30, 2025