被世界看見的臺灣五大 mRNA 技術突破

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近年,mRNA 技術在癌症免疫治療和傳染病防控中的多元應用正逐漸超展開,特別是在奈米顆粒技術和基因工程的輔助之下,帶來顯著的創新突破。本文將深入探討今(2024)年「莫德納台灣 mRNA 前瞻新創獎」得獎的 5 項臺灣最新 mRNA 技術,包括癌症免疫治療、自然殺手細胞結合奈米醫藥、自動包裝 mRNA 的蛋白奈米顆粒技術、登革熱疫苗,以及環狀 RNA(circular RNA,circRNA)在 RNA 治療中的應用。

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T-Action 與 LNP 技術連用:減少毒性並提升 mRNA 遞送效率

安立璽榮(Elixiron Immunotherapeutics)自主研發的創新的 mRNA 癌症免疫治療技術 「T-Action 技術」,透過精準和短暫的免疫調節分子表達,來減少全身毒性並提高安全性。T-Action 技術核心在於利用 mRNA 活化 T 細胞活性,有效攻擊腫瘤。有此基礎,脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticles, LNPs)的應用則可以更進一步提升 mRNA 遞送的效率,強化抗腫瘤效果。

在臨床和臨床前的應用中,mRNA 癌症疫苗在針對腫瘤新生抗原(Neoantigens)及免疫檢查點上顯示出較好的療效,特別是當與細胞因子或免疫檢查點抑制劑結合使用時,可以顯著讓腫瘤縮小,同時達到免疫記憶效果。此外,T-Action 平台可以藉由每個個體的客觀情況,對腫瘤微環境進行重塑,特別適用於對常規療法無效的癌症患者,開闢新的治療可能。

安立璽榮旗下兩款主要候選新藥:EI-1071 與 EI-001。EI-1071 是一種口服的集落刺激因子 1 受體(CSF-1R)小分子抑制劑,可以抑制神經膠細胞活化導致的阿茲海默症症狀,目前進展到臨床 2/3 階段,此外也獲 FDA 授予治療特發性肺纖維化(IPF)孤兒藥認定(ODD)。而 EI-001 則是一種口服的干擾素 γ 中和抗體,正在開發噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)和白斑症的治療應用,目前進展至臨床一期。 

自然殺手細胞與奈米技術的結合:精準治療實體腫瘤

奈米顆粒平台結合化療藥物遞送系統及自然殺手細胞(NK 細胞)活化技術,能更顯著提高抗癌效果。研究發現,磁性奈米複合物能夠增強自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK Cell) 在實體瘤中的定位與活化。這些自然殺手細胞透過新型的三特異性 NK 細胞結合劑(Trispecific NK Cell Engagers),藉由同時辨認 NK 細胞上 CD16 和 4-1BB 刺激因子,以及過度表達表皮生長因子受體(EGFR)的腫瘤細胞,活化 NK 細胞,更精準標靶並對抗腫瘤細胞。

此外,2020 年的研究就發現,利用奈米乳劑系統(Nanoemulsion)與 β 轉化生長因子(TGF-β)抑制劑共同遞送的技術,能抑制腫瘤微環境中的免疫抑制信號,有效反轉腫瘤的免疫抑制狀態,進一步提升 NK 細胞功效。

國立臺灣大學生化分生所的陳炳宏團隊,透過將 NK 細胞庫與腫瘤微環境(TME)調節的奈米醫學技術相結合,優化實體瘤的精準免疫療法。這種方法利用 NK 細胞的先天細胞毒性,並採用奈米技術來重塑 TME,增強免疫系統標靶並消滅腫瘤細胞的能力。

以往腫瘤治療會碰到的挑戰是 TME 通常透過多種機制抑制 NK 細胞活性,包括免疫抑制細胞因子的分泌以及腫瘤細胞表達抑制性配體。這些因素會降低 NK 細胞的功效,使腫瘤逃避免疫監視。然而奈米醫學提供創新的解決方案來克服 TME 引起的免疫抑制,奈米顆粒可以被設計為直接向 TME 遞送治療劑,調節其成分以有利於免疫活化。例如,奈米顆粒可以傳遞細胞激素或抑制劑,抵消 TME 內的抑制元素,從而恢復 NK 細胞功能。

蛋白奈米顆粒技術:mRNA 自動包裝與癌症治療的突破

人類蛋白奈米顆粒可以應用於自動包裝和遞送 mRNA,這樣技術主要仰賴蛋白奈米顆粒具有良好生物相容特性,能有效封裝 mRNA,確保其穩定性,同時精準標靶輸送到癌細胞,降低免疫系統的清除反應並提高治療效率。進一步的研究顯示,脂質聚合物混合型奈米顆粒(Hybrid Nanoparticles)具有循環時間長和高度聚集至腫瘤組織的能力,同樣可以克服傳統 mRNA 遞送的障礙,顯著提高 mRNA 在全身癌症治療中的應用效果。

此外,工程化的蛋白奈米顆粒也被用於傳遞治療性 RNA,如 siRNA 和 mRNA,抑制腫瘤生長和調控癌基因的表達。奈米脂質體和脂質奈米顆粒經過優化設計後,可以更精準的標靶腫瘤細胞避免脫靶效應,同時對健康細胞具有最低毒性,有效提高 mRNA 藥物治療功效並降低副作用,為癌症個體化治療開啟新的可能。

奈米顆粒的工程設計與修飾,主要是透過模組化蛋白質工程與 RNA 奈米技術的結合,有些團隊甚至打造出具多重功能的遞送系統,不僅能實現藥物輸送,還支援成像和治療監測。此外,針對特定器官的標靶治療,客製化的脂質奈米顆粒(如 SORT 奈米顆粒)已經能實現對肺部及其他組織的精準治療。

清大化工基因與組織工程實驗室(Genetic and Tissue Engineering Lab),就是以「人類蛋白奈米顆粒以自動包覆 RNA、靶向遞送與用於癌症治療」獲得「2024 莫德納台灣 mRNA 前瞻新創獎」。

AcadeMab 的 mRNA-LNP 登革熱疫苗:全球疾病防控的新希望

登革熱是一種嚴重的蚊媒傳染病,針對此疾病的疫苗開發的其中一種重大挑戰是抗體依賴性增強(Antibody-Dependent Enhancement, ADE)的風險,其中非中和抗體會促進病毒進入宿主細胞,可能使疾病惡化。 

研生生醫股份有限公司(AcadeMab Biomedical,本文簡稱「研生」)自 2023 年 9 月與中央研究院簽訂獨家授權協議,取得登革熱 mRNA 疫苗和一系列新型陽離子脂質的權利後,利用脂質奈米粒子(LNP)技術,將編碼登革熱病毒的抗原蛋白包裹於脂質奈米顆粒中,以提高 mRNA 的穩定性與體內遞送效率,藉此置換登革病毒包膜蛋白 E 蛋白的胺基酸位點並產生預期的點突變。

在老鼠的疫苗臨床前研究顯示,經過核苷酸修飾的 mRNA 疫苗能編碼登革熱病毒的結構包膜蛋白 DENV (如 prM/E),並誘導強效的中和抗體及 CD4+ 和 CD8+ T 細胞免疫反應,同時顯著降低抗體依賴增強(Antibody-Dependent Enhancement,ADE)的風險,進而預防登革熱重症,顯著延長老鼠的存活率。 

研生將 mRNA 與 LNP 技術結合,開發出針對登革熱的四價 mRNA-LNP 疫苗,突破傳統疫苗技術的限制,能同時針對所有四種登革熱血清型,提供廣效防護,而 mRNA-LNP 技術也展示出極高的免疫持久性與靶向性。隨著全球與本土登革熱疫情持續上升,研生的 mRNA 疫苗研發部門,將持續負責 mRNA 疫苗開發、前臨床研究和臨床試驗。未來研生計劃啟動人體臨床試驗,以評估該疫苗在人體中的安全性和有效性,此外也正在探索其專有的陽離子脂質平台來增強 mRNA 傳遞的應用,進而有可能提高疫苗的性能並將用途擴展到其他適應症(傳染病)。

環狀 RNA 的高效蛋白表達:RNA 治療的新選擇

國立中興大學 Lab-X-Omics 實驗室致力於環狀 RNA(Circular RNA,circRNA)的 RNA 治療研究,實驗室以分析環狀 RNA 的生物功能、調控機制及其在 RNA 治療中的應用為研究重點。團隊正努力開發藉由環狀 RNA 的穩定性與功能性的新型 RNA 治療策略,期望將其應用於癌症免疫療法和其他疾病治療。

環狀 RNA(circRNA)是一種非編碼 RNA,主要藉由內含子序列的互動或外顯子跳讀機制產生,因環狀 RNA 獨特的環狀結構與對核外切酶的耐受性,所以具有高度穩定性和多樣的生物功能,而極高的穩定性也使其在治療應用中非常適合用於持續性的蛋白表達。研究顯示,使用 circRNA 技術的系統在基因轉譯量和持續性方面皆明顯優於傳統的 mRNA 系統,特別是在癌症應用中。

此外,研究顯示環狀 RNA 可吸附微小 RNA(miRNA)並抑制其活性,從而間接調控基因表現;此外,它還能與 RNA 結合蛋白進行交互,影響細胞功能。部分環狀 RNA 甚至具備內部核糖體進入位點(IRES),可直接參與蛋白質的翻譯,拓展在治療性 RNA 的開發潛力。進一步研究印證,改良的內部核糖體進入點(Internal Ribosome Entry Sites, IRESs)能顯著提高 circRNA 的轉譯效率,進而在癌症模型中產生更強效的基因表達與更持久的治療效果。這些特性使得環狀 RNA 成為在癌症免疫治療及慢性病長期療法的新利器。

然而,環狀 RNA 的臨床應用仍面臨一些挑戰,如開發高效的遞送系統以及識別具有高效性的 IRES 元件。為解決這些挑戰,研究人員正在探索將環狀 RNA 融入奈米載體中,以增強其遞送效率和特異性,達成更有效的治療應用。

結論:mRNA 技術多元應用與未來展望

本屆被莫德納選出的 mRNA 技術應用重大突破,包括安立璽榮開發的 T-Action 技術結合 LNP 提升 mRNA 遞送效率,以及台大團隊透過結合 NK 細胞與奈米技術優化實體瘤治療。在疫苗領域,研生生醫開發的四價 mRNA-LNP 登革熱疫苗展現出對抗四種血清型的防護力。而清大化工實驗室在蛋白奈米顆粒技術的創新研究,以及中興大學在環狀 RNA(circRNA)的治療應用研究,都為 RNA 療法開創新的可能性,展現台灣在精準醫療與疫苗研發的實力。

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