褐藻糖膠新功效!結合奈米粒子可通過血腦屏障傳遞藥物

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美國紐約西奈山衛生系統 (Mount Sinai Health System) 和紀念斯隆—凱特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,MSKCC)的研究人員開發了一種新的藥物傳送方法,該方法透過奈米粒子(nanoparticles) 更有效、更精準地傳遞抗癌藥物,以治療兒童腦瘤。

以褐藻糖膠為基底 (fucoidan-based)的奈米粒子技術,可以幫助抗癌藥物通過血腦屏障 (blood-brain barrier,BBB) 遞送至腦腫瘤的特定位置,同時保留正常的大腦區域。小鼠試驗表明,奈米粒子遞送提高了抗癌藥物 vismodegib 的有效性並降低了毒性。褐藻醣膠是一種泛稱,泛指具有特殊機能性且富含有 L-岩藻醣(fucose)及硫酸酯基團(sulfate ester group)的醣類物質,主要存在於褐藻中,也是褐藻特有的生理活性的物質之一。

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新方法能克服血腦屏障的限制,將藥物精準送至患處

共同資深作者、西奈山兒童醫院的 Praveen Raju 博士說:「我們的研究顯示,能夠以更有效、更準確的方式,成功的將較低劑量的藥物傳送到腦內腫瘤的特定部位,同時避免年輕患者出現的骨毒性(bone toxicity)。該研究發表在《Nature Materials》雜誌上,在他們的論文中,研究人員認為,新研究是一種跨越內皮(transendothelial)轉運的活性機制,在完整 BBB 保護的情況下,可改善活化腦內皮細胞的顱內(intracranial)藥物傳遞成效。這些發現能有效的克服血腦屏障的限制,把標靶藥物向顱內遞送,以增強腫瘤選擇性穿透,並能治療中樞神經系統疾病。

向受損腦組織進行定點給藥,對科學界來說一直是一個難以實現的目標。因為它受到高度調節且強大的血腦屏障所阻礙,血腦屏障由專門的內皮細胞、週細胞和星形膠質細胞網絡組成,相鄰腦內皮細胞之間特有的緊密連接阻礙了細胞運輸,分子被限制在一個狹窄的大小和親脂性窗口,親水性小分子藥物通常通過緊密連接被排除在大腦之外。這些限制性雖然可保護大腦免受感染或其他有害物質的侵害,但滲透到患者腦組織的效率低下,因此需要較高劑量藥物,通常亦會導致全身毒性。

免疫系統當通道、奈米粒子來運輸,減低骨骼相關毒性產生

髓母細胞瘤(medulloblastoma,MB)是兒童最常見的惡性腦腫瘤,約佔所有兒童腦腫瘤的 20% 。它不僅具高度侵襲性,且難以治療,有近 30% 的患者被認為終身無法治癒。即使是成功治療的兒童,也可能因放療和化療的不良副作用而出現嚴重的長期殘疾和健康問題。作者指出,在大約三分之一的病例中,這種形式的腦腫瘤是由音速刺蝟基因(Sonic hedgehog gene,SHH)訊號介導的。音速刺蝟基因負責胚胎發育時期外觀、神經及牙齒的形成。研究人員說:「這在髓母細胞瘤中得到了很好的證明,其中具有音速刺蝟基因的髓母細胞瘤亞組(SHH-MB)患者的臨床結果更差。」

有鑑於在血腦屏障中輸送小分子化合物的困難,於是研究人員改用奈米粒子來改善藥物傳遞。然而,現有的被動方法在完整或受損的血腦屏障上,運輸載藥奈米粒子仍是挑戰。因此,在他們的最新研究中,研究人員利用了免疫系統來將白血球細胞運送到感染、發炎或組織損傷的部位。

免疫細胞並非隨機地將免疫細胞輸送到全身,而是在活化的血管上有一種歸巢機制(homing mechanism),免疫細胞可以利用這種機制前往需要它們的地方。研究人員利用這種也存在於腦腫瘤血管中的獨特歸巢機制,將載有藥物的褐藻糖膠奈米粒子送至標靶部位,而不是正常的大腦區域。在這項研究中,透過主動跨細胞的轉運機制,以增強穿過完整血腦屏障的藥物遞送,特別是腦部的腫瘤組織。

在髓母細胞瘤的遺傳相關小鼠模型中使用新的藥物遞送平台,研究團隊能夠增強抗癌藥物- vismodegib 的療效,這可能僅對一部分髓母細胞瘤患者有用,且受到限制,繼而在兒童中產生骨毒性。研究團隊解釋說:「通過 vismodegib 標靶抑制 SHH 效應器 Smoothened(SMO) 致使兒科患者骨生長板過早融合(fusion),這可能是由於治療效果所需的高劑量所致。相較之下,包裹 Smoothened 抑製劑 vismodegib(FiVis) 的褐藻糖膠奈米粒子在低藥物劑量下表現出有效的抑制作用,具有顯著的抗腫瘤功效並減輕了與骨骼標靶相關的毒性。」

研究將有助於應用在其他神經退化性疾病

此外,研究顯示這種標靶藥物傳送方法,可由極低劑量輻射得到進一步的增強,這種標準療法已經用於大多數患有原發性和轉移性腦腫瘤的兒童和成人。更重要的是,這種穿過血腦屏障的藥物傳送方法,有可能改善其他兒童腦腫瘤或包含成人在內的大腦局部疾病的藥物傳送,包括局部型癲癇(focal epilepsy)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、中風和其他神經退化性疾病。研究人員將繼續研究和開發這種方法,以利用和改善材料穿過血腦屏障和其他部位的運輸,將有助於提高幾類已批准和實驗性療法的療效。

延伸閱讀:排除萬難送藥到腦!利用短脈衝超音波與微氣泡助脂質體藥物突破血腦屏障

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s41563-023-01481-9

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