HLA 超級捐贈者 iPS 幹細胞於精準再生醫學之應用

誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）於 2006 年由諾貝爾獎得主山中伸彌教授所發現，主要由人體的皮膚、周邊血液等體細胞，導入四個轉錄因子後培育而成，為生醫領域的重要里程碑。iPSCs自發現至今由於研究門檻高，導致全球鑽研相關研究的國家屈指可數，但依舊是再生醫療發展的重心領域之一。

由中央研究院生物醫學科學研究所謝清河特聘研究員、高雄市立大同醫院院長傅尹志醫師、高雄醫學大學副校長吳登強醫師所帶領的研究計畫「HLA 超級捐贈者 iPS 幹細胞於精準再生醫學之應用」，旨在篩選具代表性的台灣人類白血球抗原（HLA）純合子基因型超級捐贈者，並且於實驗室建立 iPSC 細胞株，使其分化成具功能性之衍生細胞以作為臨床試驗使用，提高臨床細胞治療可行性。目前計畫團隊已篩選出 13 名基因具代表性的受試者，並發現其後續可作為涵蓋台灣約 400 萬人的細胞治療，展現此計畫之無窮潛力。

超高齡社會帶動再生醫學發展

吳副校長指出台灣即將於 2025 年邁入超高齡社會，隨著高齡者身體器官的退化與失能問題漸長，而大幅提升了再生醫學的需求。傅院長也表示其任職的高雄市立大同醫院地區早已進入高齡化，臨床上未滿足的臨床需求實在不勝枚舉，從心血管疾病、骨關節退化到失智都尚待再生醫療來改善療效。若能透過細胞及其衍生物產品達到傳統藥物所無法賦予的組織修復與再生效果，將有望為治療帶來無限新契機。

根據統計指出，2020 年全球的細胞治療市場為 122.8 億美元，2026 年預估將成長至 443.1 億美元，年複合成長率高達 23.8%，是不容小覷的醫療趨勢。而台灣的衛生福利部也滾動式地為再生醫療調整法規，並已於 111 年公告的《再生醫療二法》，全力朝「異體化」、「自動化」及「量產化」三大方向發展。

吳副校長接著講到台灣目前於再生醫療製劑發展所面臨的挑戰，包含尚須培養與累積更多新興製劑之審查經驗、監控治療療效與安全性，以及至關重要的一點便是增進醫界與民眾對再生醫療的認知和信心，才能更有效地推動台灣的再生醫療進步。傅院長也指出目前國內幹細胞的捐贈意願不高、價格昂貴、治療後效果的不確定性及其取代癌化的風險都還是再生醫療領域的發展課題，需努力去克服。

找尋人類白血球抗原純合子基因型超級捐贈者

為精進台灣的 iPSC 技術研發，謝清河特聘研究員及其團隊已在此領域鑽研了 8 年之久。當談到 iPSC 技術在全球發展近況，他指出儘管其已在 2006 問世，但至今全球仍處於起步階段，瓶頸不外乎為研發門檻過高、耗費金額高昂。但經過一番努力，謝特聘研究員表示旗下計畫團隊已順利產出 481 株研究等級 iPSC，其中的 110 株更已收入細胞儲存庫，並期望之後能發展與日本、美國、英國同臨床等級的 iPSC 以開發相關細胞治療。

為藉由幹細胞治療擴大造福各種疾病的潛在患者，計畫團隊將篩選出「超級捐贈者」（super donor），再利用其周邊血細胞製成臨床等級的 iPSC，後續分化成各種細胞治療所需的細胞，不但能大幅降低使用 iPSC 細胞治療之龐大費用，也能減少移植後宿主排斥反應程度，提高臨床細胞治療成功率。

當談到要如何篩選本計畫所需的「超級捐贈者」，謝特聘研究員分享自己在當心臟外科醫師時期的訓練：利用人類白血球抗原（HLA）配對結果判斷器官移植合適與否；一旦遇到 HLA 配對率不高的患者，就須搭配高劑量的抗排斥藥物，導致治療後癌化、感染的風險也隨之提高，而同理也可應用於異體細胞移植上。目前，計畫團隊已於上期計畫招募了1000 名受試者，依 HLA 基因分析篩選出 13 名基因具代表性的細胞，可涵蓋台灣約 17% 人口（400 萬人）的細胞治療。令人振奮的是，計畫團隊還發現其中兩株「超級超級捐贈者」的細胞，光其基因就可涵蓋台灣約 12.8% 人口（300 萬人）；而放眼國際來看，更能涵蓋全球約 3 億人口，展現超級捐贈者之強大治療潛力。

累積 8 年經驗換來 iPSC 細胞研究的完備動能

8 年專業經驗的累積，是謝特聘研究員對此計畫十分有信心的關鍵，他驕傲地指出目前計畫團隊已具備完善的 iPSC 產製技術，從抽血、製作、鑑定到分化成所需的細胞，共需花費約一年的光陰；而為大規模生產至可打進動物體內並發揮作用的細胞量，則還需耗時額外 3 至 6 個月。在這流程中，謝特聘研究員特別指出，鑑定 iPSC 合格與否實非易事，需將細胞打入免疫不全小鼠，來檢視有無長出具三個胚層的畸胎瘤。萬事皆須等待 iPSC 符合標準，才能將其分化為後續臨床治療所需的目標細胞。

面對繁瑣與相對嚴格的製程，謝特聘研究員說道：「在這 iPSC 研究要走的路還很長，門檻也很高，但順利達成後可以做的治療是其他造血幹細胞、骨髓移植或間質幹細胞移植所無法達成的。」他舉例之後可為高齡化社會帶來的潛在治療，包含為巴金森氏症患者植入分泌多巴胺（dopamine）的細胞、為心血管患者植入心肌細胞，甚至可為第一型糖尿病的患者植入能分泌胰島素的細胞等，從根本治療各類患者，「另外，心肌細胞的來源也是其他細胞所無法替代的，也因此 iPSC 的分化將為不少患者帶來革命性的助益。」

在實驗室中如盤古開天地執行從製作超級捐贈者的 iPSC 到分化細胞的創舉，相信將能帶領台灣的再生醫療產業持續走在前線，盼能儘早開創出前所未有的細胞治療，為邁入高齡化社會的台灣及世界各國帶來革命性的改變。

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