「在我的職業生涯中，看過許多病人受疾病之苦，我希望可以治癒他們，但我的力量實在有限，讓我十分沮喪。直到遇見基因體學……」── 日本傳奇骨科醫師 池川志郎
池川志郎教授（Shiro Ikegawa）是日本醫界的傳奇人物，畢生致力於罕見骨骼與關節類疾病的研究。 1990 年代，在閱讀幾篇遺傳學論文後，看見疾病被治癒的可能，因而啟發他投入分子生物學的世界。隨著現今不斷進步的基因科技，科學家能更有效率地找到致病基因，更深入探究疾病的運作機制，為罕見疾病帶來新契機。基因線上很榮幸訪談到這位日本知名骨科大師，聽他分享從骨科醫師投入基因體研究的契機、基因體時代該有的正確觀念及「一年發表一篇國際期刊」的成功秘訣，讓我們來一探究竟！
生命密碼造就個體獨特的面貌，也影響疾病感受性的不同
「什麼是基因體（genome）？」訪談一開始，池川教授便問我們是否了解這個對當今醫學影響甚鉅的名詞。「基因體 （genome）就是一個生物體內 DNA 中所包含的全部遺傳訊息。」由腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（ G）與胸腺嘧啶（T）四個鹼基所排列而成生命的密碼，在基因體中總共有30億個鹼基，然而，在人與人之間，這 30 億個符號的排列組合約 99.9% 是相同的，僅有約 0.1% （1/1300）的差異，即基因多形性（genetic polymorphism），造就每個人獨一無二的面貌與特質。而除了外觀上的差異，也包含個人對疾病感受性（disease susceptibility）的影響，「透過研究分析這些遺傳變異，我們得以深入了解遺傳性疾病的運作機制。」池川教授說。
基因體科技 開啟骨科類疾病的新契機
池川教授表示自己原是骨科醫師出身，加上骨科類疾病在日本並不少見，因此進入基因體領域時，選擇從骨骼與關節類疾病（bone and joint diseases）切入，多年來致力於找出關鍵基因位點，開發更多新的治療藥物。
他提到，骨骼與關節類疾病可分為兩大類：單基因疾病（monogenic disease）和多基因疾病（polygenic disease）。單基因疾病即單一基因所造成的疾病，包含許多難治性疾病，例如：骨骼發育不良症（skeletal dysplasia），可運用全外顯子定序（whole exome sequencing, WES）或全基因體定序（whole genome sequencing, WGS）技術，對單基因疾病的致病機制做更深入的解析。至今池川教授團隊已發現 25 個相關基因；多基因疾病則涉及兩個以上的基因結構或表達調控的改變，例如：骨關節炎 （osteoarthritis）、骨質疏鬆症（osteoporosis）和椎間盤退化性疾病（lumbar disc degeneration, LDD），透過易感基因檢測，有助於這類疾病的診斷以及開發新的治療方案，造福更多病患。
「罕見疾病乍聽之下罹病人數不多，但就骨骼類疾病而言，僅在日本，就有 1000 萬人罹患手部、腿部及關節處的退化性疾病，導致疼痛與行走困難。」池川教授說，在 70 歲以上的日本人群中，有 30% 患有骨關節炎（osteoarthritis），且該疾病會隨著年齡成長而迅速發展，為高齡化社會不可忽視的重要問題；再者，有超過 1% 的日本人罹患椎間盤退化性疾病如椎間盤突出 （spinal disc herniation，或 intervertebral disc herniation），在久坐的上班族中相當常見，會引起腰痛合併下肢疼痛、麻痺或無力等症狀。然而，目前這類疾病的研究仍有所不足，這也正是池川教授和他的團隊努力不懈的原因，惟有對這類疾病更加了解，才有望找到可行的治療方式。在池川教授的實驗室中，透過遺傳多型性（genetic polymorphism）分析，來深入探索這類疾病的成因。近年來，他和他的團隊已成功鑑定 GDF5 作為骨關節炎的新型致病基因； COL11A1、TBSP2 以及 MMP9 為椎間盤突出的新型致病基因；在國際合作的部分，也發現 asporin（池川教授團隊發現）和 GDF5 是導致骨關節炎發病的種族獨立危險因子（ethnicity-independent risk factors），並進行相關的藥物開發。
人類疾病須以「人」為研究主體
在研究疾病的過程中，池川教授有感而發：「大家都知道基因敲除鼠（knockout mice），但你聽過基因敲除人（ knockout human） 嗎？」在實驗室裡，經常使用某些基因有缺失的小鼠作為研究模型，即基因敲除鼠（knockout mice），但並非所有的疾病都能以小鼠當模型，以痛風（Gout）為例，該疾病在人類十分常見，但小鼠罹患的機率卻趨近於零，因為哺乳類動物普遍擁有一種可幫助分解尿酸的酶 ── 尿酸氧化酶（uricase），uricase 會將尿酸分解成尿囊素，再隨尿液排出；而在原始人猿和現代人類身上，卻因為基因突變而讓 uricase 無法正常發揮功能，因此人類血中尿酸濃度比一般哺乳動物更高，也就容易出現痛風的問題。因此，僅管動物模型在疾病研究中扮演重要的角色，但在面對人類特有疾病時，池川教授認為還是要從病患的基因體研究著手，才能真正解決問題。
在基因體時代：基因解碼不稀奇，後續配套才重要
隨著基因科技的突飛猛進，人體基因體密碼已解開，且找到疾病的易感基因位點也不是難事，但池川教授提到：「得知 A、T、G、C 的排列順序，就如同一位國中生拿到一本英文字典，知道單字怎麼拼、句子如何組成，但卻不見得了解這個單字的意義。所以下一階段的任務是，如何透過這些基因研究，找到正確且真正有效的治療方式。」他強調，知道基因序列只是一個開始，真正重要的是去了解基因體學、表觀遺傳學、甚至蛋白質體學背後的意義，並將這些資訊成功地整合，才能深入了解分子生物學的奧妙，看出疾病運作的端倪。「這是一條漫漫長路，」他說，即便發現了致病基因，也不代表就一定能治癒病人，「這是現代科學的一大挑戰，所以我們要善用這本基因體字典，去面對大自然給我們的課題──疾病，勇敢地挑戰並克服它，邁向更美好的未來。」
此外，基因體學不僅為醫療領域帶來改變，也悄悄地融入一般民眾的日常生活中，例如知名基因檢測公司 23andMe 推出的消費者基因檢測產品，民眾只需上網訂購，即可得知自己的基因體資訊。對此，池川教授特別提醒，現代民眾對新知識接受度高，但若濫用這樣的訊息，容易造成無謂恐慌，他認為基因資訊最好的應用方式仍應以疾病治療為主，在找到關鍵的致病基因後，最重要的是找到可行的配套措施（actionable），才能真正發揮精準醫療或個人化醫療的精神。
「科技會不斷進步，如何去思考才是最重要的 ! 」他點出在互聯網時代，訊息傳遞迅速，如何將正確的知識傳遞給一般大眾相當重要，讓大家擁有正確的觀念，不造成過度恐慌，才能發揮知識真正的力量。
追求頂尖研究的秘訣：努力不懈與志同道合的好夥伴
最後，對於池川教授的研究團隊每年都能在知名國際期刊《Nature Genetics》上發表論文的驚人成就，有沒有什麼成功的心法？對此，池川教授笑著說：「要完成頂尖研究沒有秘訣，就是持續不斷地努力，並且熱愛你的工作。人的一生很短暫，想完成的事情很多，因此一定要找到志同道合的夥伴，共同努力、逐夢踏實。與疾病的對抗是一場永無止盡的戰爭，而我很幸運，在世界各地擁有許多好戰友，能一起在有限的人生旅途中，並肩作戰。」從池川教授的眼神中，除了散發出投身研究的熱誠，更多了珍惜友情的溫暖氛圍。
延伸閱讀：勇於蛻變，遇見更美好的自己──專訪台北醫學大學張偉嶠教授採訪、撰文 / 基因線上總編輯 Thomas Huang、Jane Lee
審稿 / 北醫大學藥學院 臨床藥物基因體暨蛋白質體碩士學位學程主任 張偉嶠 教授/副院長
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