細胞治療是透過施打特定細胞,如免疫細胞、幹細胞以治療疾病。主要分為兩種,一種為癌症治療,利用病人本身的免疫細胞,加以擴增後重新輸入病人體內,藉以消除癌細胞。另一種則為再生醫學,利用幹細胞的分化及增生特性,來修補器官或組織損傷,過往使用自體細胞較多,但目前已有許多專家研究異體細胞之運用。
由國立成功大學臨床醫學研究所領導之「以疾病為導向開發具基因編輯細胞治療平台」團隊三位專家透過採訪分享計畫內容,探討細胞治療於再生醫學之應用。
細胞治療尚未滿足醫療需求
對此,計畫主持人沈延盛院長侃侃而談,幹細胞是可以分化成各種組織細胞並大量增生的細胞,幹細胞有很多種類,而本次研究要談的與 iPSC(誘導型多功能幹細胞)相關。
針對團隊為何要選擇研發異體幹細胞,沈院長提到,目前大家所熟知的 CAR-T 細胞免疫療法均為自體細胞治療。病人需抽取週邊血,分離出要使用的免疫細胞,經過 1-2 週培養,可得到大量擴增的免疫細胞,再回輸病人體內,讓細胞發揮抗癌效果。因細胞來自病人自身,HLA 組織抗原相同,因此不會產生排斥。但自體細胞治療因無法量產及培養花費時間長,無法提供給廣泛群眾使用,再加上其高製備成本,每年能接受治療的病人數有限,無法滿足醫療需求。對於生技公司而言也無法達到損益平衡。
成大醫學院建立細胞治療平台以發展臨床等級低免疫原性的人類誘導型多潛能幹細胞,能降低免疫排斥作為異體「通用細胞」來源,大幅增加適用病人數,並降低生產成本。除了以低免疫原性人類誘導型多潛能幹細胞為研發核心以外,計畫團隊還自行研發細胞培養液,優化細胞培養重要生長因子。同時利用基因編輯平台,針對不同疾病特定的基因缺陷,進行基因編程,發展疾病導向的精準細胞治療。相信透過低免疫原性人類誘導型多潛能幹細胞、細胞培養液的優化和基因編輯這三個核心技術將能發揮出人類誘導型多潛能幹細胞的無限潛能應用。
台灣低免疫源 iPSC 發展現況
iPSC(induced-pluripotential stem cells, iPSCs)可以說是「不需要胚胎的胚胎幹細胞」,除透過 HLA 純合子基因配對後使用外,發展低免疫源 iPSC 也是近年 iPSC 研究主流之一。
成大團隊認為,目前研發的臨床等級低免疫原性 iPSC 之特性可降低排斥反應,藉此又可大幅降低免疫抑制劑的使用,再加上現階段已開始將其應用於疾病治療的研究,在再生醫療領域無疑處於領先地位。
此外,培養低免疫原性 iPSC 過程中所延伸的副產物亦可開發成獲利產品,如間質幹細胞培養液具有抗發炎的功能,以及細胞分泌之外泌體有機會成為一種新興治療方法。
基因編輯細胞應用於疾病治療
過去沈院長已成功用間質幹細胞治療胰臟炎,此次希望憑藉間質幹細胞或是誘導型多潛能幹細胞使之可以分泌胰島素來治療糖尿病。過往是將胰島細胞輸入肝臟門脈之內,或是埋在病人的腎臟表面,但此療法容易造成門脈高壓,使病人症狀如肝硬化一樣,導致面臨生命危險。所以胰島細胞治療仍有許多風險,其療效僅維持一至兩年而已,效率僅 20-25%。
沈院長說明以透過容器或是支架植入基因編輯後之 iPSC,可促使分泌胰島素來治療糖尿病; 目前這些細胞治療方法連同器材仍在研發中。由於使用的是低抗原的 iPSC,就不需擔心打入門脈後造成的副作用。施打時甚至可以不用打進門脈,以皮下注射的方式亦可達成療效。
此外,沈院長也提到有關新型嵌合抗原受體 T 細胞或是自然殺手細胞來治療實體癌的計畫。原先計劃從病人腫瘤中(胰臟癌)抽取新抗原(neoantigen)以及樹突細胞(dendritic cell),將兩者一起培養,使樹突細胞認識腫瘤的新抗原,之後再重新將樹突細胞輸入病人體內教育T細胞,將其活化後以對抗腫瘤。目前也正與顏家瑞教授研究使用誘導型多潛能幹細胞,將之分化成殺手細胞以治療肝癌及胃癌。
缺血性心臟病是由於供應心臟血流的三條冠狀動脈血管阻塞,因此供應到心臟的血液減少致使心臟缺氧而引發心絞痛的症狀。倘若供應給心臟某部份血液完全停止時,該部份心肌因無法得到氧氣和賴以保持正常運作的養份造成無法彌補的傷害,這即所謂急性心肌梗塞,後可能引起心臟衰竭、肺水腫、心律不整等症狀、甚至導致病人死亡。
劉嚴文主任提及,本次計畫將透過低免疫原性人類 iPSC 分化成心肌細胞,來修復以及取代因心肌梗塞而受損的細胞。但為了治療缺血性心臟病而輸入的未成熟細胞容易因跳動速度較快,進而帶動週邊的細胞組織也不規律地跳動並引發心律不整的問題,而隨著時間推移,當細胞成熟時,此症狀會漸漸恢復正常,這過程需大約一個月的時間修復。
額顳葉失智症(frontal-temporal lobe dementia)造成腦的額葉與顳葉萎縮,引起失憶、言語喪失、神經動作障礙及運動神經元疾病。在小於 65 歲的族群中,是僅次於阿茲海默氏症之第二常見失智原因。蔡坤哲教授計畫以神經細胞治療失智症,希望藉由輸入細胞來補充缺失的細胞,以延緩認知缺損。
目前失智治療領域僅有針對阿茲海默症的藥物,主要分為 acetyl cholinesterase inhibitor (ChEI) 與 memantine 類藥物,但這只能延緩病情惡化。蔡教授提及以神經細胞夾帶如 BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor,認知功能上必要因子)輸入腦內的動物實驗已被證實是有效的。另外,蔡教授也提到部分額顳葉失智症與 TDP43(TAR DNA binding protein 43)蛋白堆積相關。
未來細胞治療的展望
個人化精準醫療已是全球的共識,訴求給予病人最適切的治療。但是團隊專家認為未來應集結高齡醫學、精準醫療加上細胞治療才能相輔相成。
對比其他國家對於新技術研發的支持,我國雖有意支持但仍略顯不足。因此,團隊專家亦呼籲,政府應帶頭引領企業以及產學,無論是政策亦或是資金上給予適切的支持,鼓勵新科技的多元研發,即時鬆綁以及訂正法規以配合新技術的發展,打造生技上另一個「護國神山」,引領國人邁向世界,領先全球生技產業。
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