肝病治療曙光!新研究發現膽道反應的分子驅動因素

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肝臟疾病向來以難以察覺聞名,但其實從肝炎到非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH),多數肝臟疾病的根源都與肝纖維化有關。目前尚無有效避免或逆轉這種疤痕組織的藥物,科學家正在探索造成肝纖維化的根源,希望未來能確定潛在的藥物靶點。

在《Nature Communications》期刊的新論文中,密西根大學(University of Michigan)研究團隊發現一種分子,很可能是導致肝臟內膽管細胞失控生長背後的元兇,隨著研究持續,團隊期望未來能阻止肝臟疤痕組織形成。

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膽道 NIK 分子與膽管反應間的關聯

纖維化是疤痕組織累積過多的結果,許多因素都會導致纖維化,包含慢性炎症反應和損傷在內,當細胞因故無法自我修復,壞死細胞組織就可能被疤痕組織所取代。密西根大學分子與綜合生理學教授 Liangyou Rui 解釋,當肝臟處於疾病狀態下,膽管細胞會受到損傷,肝臟必須不斷地再生新的膽管細胞,這些細胞有時會故障並導致炎症和疤痕。

這種過量的膽管增生有個特殊的名稱:膽管反應(ductular reaction)。儘管已知過度的膽管反應會促進肝臟疾病進展,但目前仍對其潛在機制卻知之甚少,在最新研究中,透過基因編輯小鼠實驗,密西根團隊發現膽道的 NF-κB 誘導激酶(NF-κB-inducing kinase, NIK)在故障膽管細胞中高度活躍。

正常情況下,NIK 分子會促進膽管細胞再生,來應對肝臟在正常運作時接觸的各種有毒物質。然而某些病毒、藥物或其他損傷,可能劫持這種正常的恢復功能,導致過度生長和膽管反應,以及導致疤痕的炎症介質分泌。

從功能來說,已知淋巴中的 NIK 嚴格調節免疫系統發育和免疫反應。肝臟 NIK 則可能影響糖尿病患者的肝臟葡萄糖生成、但過去並未有針對膽道 NIK 的研究。

透過基因轉殖小鼠模型,團隊嘗試去除了膽管細胞內的 NIK 基因,結果顯示膽道固有的 NIK 確實是連結膽道損傷與膽管反應、肝損傷、炎症和纖維化的分子橋樑,移除後就能防止許多這些不好的情況發生。當運用能阻斷 NIK 作用的 NIK 抑製劑治療正常小鼠,它們的肝臟疾病也出現顯著改善。

開發新 NIK 抑製劑來阻止肝纖維化

這項研究或有助於治療某些類型的肝癌,如相當常見但治療選擇非常有限的膽管癌(cholangiocarcinoma),考量到具有膽管反應的患者通常有更多的併發症和較差的預後,發現 NIK 分子與膽管反應間的關聯在許多方面也將帶來助益。

研究除了揭露膽道 NIK 在膽管反應、肝損傷、炎症和纖維化的分子驅動因素,也提高了運用 NIK 抑製劑治療肝臟疾病的潛力。展望未來,研究團隊希望與其他研究團隊合作,開發新的 NIK 抑製劑來關閉這種疤痕形成過程。

延伸閱讀:人類從哪來?2022 諾貝爾生理醫學獎授予古遺傳學與人類基因體研究學者 Svante Pääbo

參考資料:
1. Nature Communications, 2022,https://doi.org/10.1038/s41467-022-32575-8
2. https://labblog.uofmhealth.org/lab-notes/molecule-could-be-behind-liver-fibrosis

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