肝病治療曙光！新研究發現膽道反應的分子驅動因素

肝臟疾病向來以難以察覺聞名，但其實從肝炎到非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH），多數肝臟疾病的根源都與肝纖維化有關。目前尚無有效避免或逆轉這種疤痕組織的藥物，科學家正在探索造成肝纖維化的根源，希望未來能確定潛在的藥物靶點。

在《Nature Communications》期刊的新論文中，密西根大學（University of Michigan）研究團隊發現一種分子，很可能是導致肝臟內膽管細胞失控生長背後的元兇，隨著研究持續，團隊期望未來能阻止肝臟疤痕組織形成。

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膽道 NIK 分子與膽管反應間的關聯

纖維化是疤痕組織累積過多的結果，許多因素都會導致纖維化，包含慢性炎症反應和損傷在內，當細胞因故無法自我修復，壞死細胞組織就可能被疤痕組織所取代。密西根大學分子與綜合生理學教授 Liangyou Rui 解釋，當肝臟處於疾病狀態下，膽管細胞會受到損傷，肝臟必須不斷地再生新的膽管細胞，這些細胞有時會故障並導致炎症和疤痕。

這種過量的膽管增生有個特殊的名稱：膽管反應（ductular reaction）。儘管已知過度的膽管反應會促進肝臟疾病進展，但目前仍對其潛在機制卻知之甚少，在最新研究中，透過基因編輯小鼠實驗，密西根團隊發現膽道的 NF-κB 誘導激酶（NF-κB-inducing kinase, NIK）在故障膽管細胞中高度活躍。

正常情況下，NIK 分子會促進膽管細胞再生，來應對肝臟在正常運作時接觸的各種有毒物質。然而某些病毒、藥物或其他損傷，可能劫持這種正常的恢復功能，導致過度生長和膽管反應，以及導致疤痕的炎症介質分泌。

從功能來說，已知淋巴中的 NIK 嚴格調節免疫系統發育和免疫反應。肝臟 NIK 則可能影響糖尿病患者的肝臟葡萄糖生成、但過去並未有針對膽道 NIK 的研究。

透過基因轉殖小鼠模型，團隊嘗試去除了膽管細胞內的 NIK 基因，結果顯示膽道固有的 NIK 確實是連結膽道損傷與膽管反應、肝損傷、炎症和纖維化的分子橋樑，移除後就能防止許多這些不好的情況發生。當運用能阻斷 NIK 作用的 NIK 抑製劑治療正常小鼠，它們的肝臟疾病也出現顯著改善。