美研究揭 Long COVID 後遺症,Omicron 對神經系統傷害比想像更大

0

新冠疫情爆發至今已兩年多,由許多研究中已知病毒會影響神經系統,雖然潛在機制尚不清楚,但影響程度從失去味/嗅覺、中風到智商降低都有可能。

美國杜蘭大學(Tulane university)靈長類動物研究中心團隊,最近在 Nature 期刊發表了一篇觀察恆河猴( Rhesus macaques, RM)與野生非洲綠猴(African green monkeys, AGMs)腦部變化的研究,透過動物模型來說明新冠病毒對神經系統所造成的影響。

研究團隊 Tracy Fischer 教授指出,受感染的靈長類動物(non-human primates, NHPs)出現與缺氧缺血性損傷(hypoxic-ischemic injury)的神經炎、輕微腦出血、慢性腦缺氧,神經病理學方面看到包括神經元退化(neuron degeneration)和細胞凋亡(apoptosis)等證據。觀察這些受感染但尚未發展為「嚴重呼吸道疾病」動物的發現,可能有助於深入了解新冠病毒的長期影響。

該研究動物包括四隻 13-15 歲的 RM 和四隻大約 16 歲的野生 AGM,皆接種了 2019-nCoV/USA-WA1/2020 SARS-CoV-2 病毒。每個物種的兩隻動物透過氣霧劑(aerosol)接種,而另外兩隻由多途徑黏膜(multi-route mucosal)接觸接種。多途徑黏膜接觸包括結膜、鼻、咽和氣管等。對照動物包括兩隻大約 18-22 歲的 RM 和兩隻大約 17 歲的 AGM。對照動物也接受了模擬感染,所有研究動物都經歷了相同的臨床測試和程序。

研究對兩種疾病嚴重程度不同的靈長類動物(NHP)感染模型中與 SARS-CoV-2 感染相關的腦病理學進行了全面評估,在解剖時,從所有動物身上收集中樞神經系統的七個區域,包括額葉、頂葉、枕葉和顳葉、基底神經節、小腦和腦幹,透過組織病理學和免疫組織方法進行研究。

一些病例報告已確認「神經系統併發症」為新冠病毒感染的最初表現,尤其對重症患者,可能導致中風或腦膜炎,即使是輕微的神經系統症狀,例如頭暈或頭痛,也可能是腦部缺氧。但無論患者是否有重大合併症(例如心血管疾病或糖尿病),甚至是無症狀患者,神經系統都會遭到一定程度的損傷。

神經系統損傷被認為是新冠肺炎併發症中,影響時間最久者

這項研究結果與死於新冠病毒感染的人類大腦解剖報告一致。動物模型對腦部的分子分析顯示,中樞神經系統的氧氣減少,可能會導致感染情況下的腦損傷。重要的是,未出現急性呼吸窘迫綜合症(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的動物表現出的神經病理學,顯示可能導致新冠病毒的急性後遺症 (post-acute sequelae of COVID-19, PASC)。

染色後發現明顯神經元損傷和細胞凋亡

研究團隊透過染色方式,觀察神經元形態在小腦和腦幹中發生顯著變化。神經元變性的特徵是皺縮(pyknotic)的和核裂細胞核,細胞質縮小,周圍神經細胞出現空泡(圖 b-d)。小腦包含幾個退化的Purkinje氏細胞神經元區域,這些區域表現出細胞泡和碎片以及細胞質空泡(圖 b、c)。 與退化的Purkinje氏細胞區域相鄰,分子層和顆粒層內的神經元和神經膠質出現皺縮,具有凝聚的嗜鹼性細胞核(圖 b)。 在腦幹中與凋亡神經元相鄰的神經膠質細胞中觀察到類似的形態學變化(圖 d)。 在腦幹和小腦中,在核溶解的不同階段都可以看到神經元(圖 b-d),再用 FluoroJade C 染色進一步證實了 Purkinje 氏細胞的退化(圖 e、f)。

神經元損傷和細胞凋亡現象/ 圖片來源:Nature Communications

輕微出血(Microhemorrhages)和缺血(ischemia),在本研究中觀察到的神經元損傷中起核心作用。大腦是一個高度代謝的器官,能量儲存能力有限。由於大腦和神經元的大量能量需求,除了導致紅血球分解產物和發炎的神經毒性外,血流量的長期減少、氧氣和葡萄糖的減少,可能對神經元的活動力有害。

除了局部缺血性損傷外,所有受感染的動物血氧濃度 SpO2 都有變化,在 89% 和 99% 之間波動,但在整個研究過程中大部分時間都保持在 95% 以下,血液中的二氧化碳(CO2)範圍為 24 至 33 mEq/L,高於大多數研究動物的生理範圍。雖然這數據不會有立即危險,但它們可能代表輕度低血氧症( hypoxemia)和肺部氣體交換受損。大腦需要葡萄糖的有氧代謝才能產生三磷酸腺核苷( adenosine triphosphate, ATP),任何長時間或間歇性的血氧減少,都可能導致中樞神經系統局部缺氧和能量衰竭。 NHPs 這樣的大腦缺氧缺血性損傷的發現,也與人類受試者大腦的解剖結果研究一致。

染疫的另一個後遺症-認知障礙相當於智商下降 10 分

另一個染疫後的後遺症,是劍橋大學和倫敦帝國理工學院(the University of Cambridge and Imperial College London)的一組科學家研究發現,嚴重新冠病毒導致的認知障礙,程度與 50 至 70 歲之間的認知障礙相似,相當於智商下降 10 分。

該研究結果發表在 eClinicalMedicine 雜誌上,研究結果表明,在急性病後六個月以上仍然可以檢測到這些影響,而且任何恢復頂多只是小幅度的進步。

越來越多的證據表明,新冠病毒會導致持久的認知和心理健康問題,康復的患者在數月後報告症狀包括疲勞、「腦霧」、回憶單詞問題、睡眠障礙、焦慮甚至創傷後壓力疾患(posttraumatic stress disorder, PTSD)。英國一項研究發現,大約七分之一的受訪者在 新冠病毒檢測呈陽性的 12 週後,出現包括認知困難在內的症狀。這是第一次對嚴重新冠病毒的後遺症進行如此嚴格的評估和比較。

經過測驗,與對照組相比,感染過新冠病毒者的類比推理得分特別低,反應時間也較慢—在六個月後進行追蹤時,仍然可以檢測到這些缺陷。藉由將患者與 66,008 名普通民眾進行比較,研究人員估計認知喪失的程度平均與 50 至 70 歲之間的認知喪失程度相似,這相當於智商下降 10 分。

研究人員表示,有幾個因素可能導致認知缺陷,如直接病毒感染,但非主要原因,而是多種因素共同造成的,包括大腦的氧氣或血液供應不足、血管因凝血而阻塞,以及顯微鏡下出血。然而,新出現的證據表明,最重要的機制可能是身體自身的發炎反應和免疫系統造成的損害。雖然這項研究著眼於住院病例,但研究小組表示,因為並非每位感染者都有住院治療,所以那些病情沒有嚴重到無法入院的患者,也可能有輕度損傷的跡象。

延伸閱讀:新冠病毒偷渡進大腦! Long COVID 後遺症持續「腦霧」

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s41467-022-29440-z
2. https://www.cam.ac.uk/research/news/cognitive-impairment-from-severe-covid-19-equivalent-to-20-years-of-ageing-study-finds

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com