Tau 蛋白如何在腦內穿梭?破解阿茲海默症之謎

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人類腦細胞內有不少的 tau 蛋白,它們能維持神經元結構和穩定性,並協助細胞之間的營養傳送。然而,當少數的 tau 蛋白折疊錯誤變得黏膩且聚集在神經元內形成神經纖維纏結時,會擾亂神經元功能,造成鄰近細胞功能異常,甚至造成壞死,進而造成阿茲海默症和慢性創傷性腦病等神經退行性疾病。

加州大學聖塔芭芭拉分校 Jennifer Rauch 博士和 Kenneth Kosik 博士的研究團隊發現,低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptors, LDLR)家族蛋白 LRP1 能幫助 tau 蛋白從一個神經元傳遞到另一個神經元,其他 LDLR 家族蛋白不會影響 tau 蛋白。相關研究結果刊登於《Nature》。

該研究團隊在小鼠大腦發現,當 tau 蛋白從細胞中溢出到細胞外空間後,LRP1 就會從鄰近細胞中吸收它。隨後,他們透過 CRISPR 敲除 LRP1 基因,阻止 H4 神經膠質瘤細胞攝取單體 tau 蛋白、tau 寡聚體和疾病相關的突變 tau 蛋白。再來,他們進一步發現細胞表面上的 LRP1 能辨識 tau 蛋白微管結合重複區域(microtubule-binding repeat region)上的離胺酸殘基(lysine residues),進而產生交互作用,導致 tau 蛋白被胞吞進入細胞內。

為了驗證上述結果是否能在活體內得以進行,他們使用了一種小鼠腦內 LRP1 抑制系統以及螢光蛋白進行分析。抑制 2 週後,他們再將 tau 蛋白引入大腦海馬區。結果顯示,對照組的小鼠像阿茲海默症狀況一樣,tau 蛋白從注射部位擴散到大腦的其他區域。相反,在缺乏 LRP1 的小鼠中,tau 蛋白擴散至其他區域顯著減少了。

由於 LRP1 在大腦中執行許多功能,因此開發其標靶藥物不會成為阻止 tau 擴散的主要方法。然而,LRP1 和 tau 蛋白之間的交互作用對於健康神經元可能不是必需的。因此,該研究團隊也正在找出二者之間的訊息傳遞路徑,進而找出其相關藥物標靶位點,為阿茲海默症等神經退化疾病找出新的治療方法。

延伸閱讀:阿茲海默症最大元兇? 某銜接蛋白調控類澱粉蛋白 β 和 tau 蛋白?

參考資料:
1. Nature 580, 381–385 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5
2. Science Signaling 21 Apr 2020: Vol. 13, Issue 628, eabc3149. DOI: 10.1126/scisignal.abc3149
3. https://www.nia.nih.gov/news/blocking-cellular-receptor-stops-spread-tau-mouse-brains

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