引領代謝照護新指引：Semaglutide 針對 MASH 與心血管風險之 3 期臨床試驗解析

近年來，類升糖素胜肽-1 受體促效劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，下稱 GLP-1 藥物）的應用已經超越糖尿病治療與體重管理，擴展至心腎代謝（Cardiovascular-Renal-Metabolic，CVRM）疾病的全面照護。針對醫學界長期束手無策的「代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎」（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）¹，臨床研究發現 GLP-1 藥物也能派上用場，帶來顯著的疾病緩解與組織學改善。

以丹麥製藥巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）旗下的 GLP-1 藥物 Semaglutide 為例，近日兩項分別名為 ESSENCE 與 SELECT 的大型 3 期臨床試驗都證實該藥物能對 MASH 患者發揮療效。刊登於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的 ESSENCE 試驗結果顯示，接受 Semaglutide 治療有助達到 MASH 緩解，並改善肝纖維化程度；至於 SELECT 試驗的次族群分析（Subgroup analysis）則發表於《自然醫學》（Nature Medicine），針對肝纖維化高風險的 MASH 患者，Semaglutide 呈現出心血管保護效益，並帶來肝臟生化指標的顯著改善。

ESSENCE 試驗：直擊 MASH 與中重度肝纖維化的核心病理

MASH 屬於代謝功能障礙相關性脂肪性肝病（MASLD，即俗稱的「脂肪肝」）的嚴重型態，特徵包括肝臟脂肪堆積、肝細胞氣球樣變性（Hepatocyte ballooning）以及肝臟發炎。若未能及時受控，病情將持續朝肝纖維化發展，進而演變為肝硬化，最終可能釀成肝臟衰竭甚至肝細胞癌，大幅增加患者的死亡風險。儘管疾病負擔沉重，臨床上至今仍缺乏具備實證療效的藥物來治療伴隨中重度肝纖維化的 MASH，未滿足醫療需求相當迫切。

ESSENCE（NCT04822181）是一項進行中的第 3 期跨國多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照臨床試驗，對象為伴隨第 2 級或第 3 級（F2-F3）肝纖維化的 MASH 患者，旨在評估每週一次皮下注射 2.4 mg Semaglutide 對受試者之療效與安全性。於《新英格蘭醫學雜誌》發表的內容為該試驗第一部分之期中分析結果，涵蓋首批完成 72 週治療的 800 位受試者²。值得注意的是，這群受試者絕大多數屬於過重或肥胖，並具有至少 1 項心臟代謝危險因子，其中更有逾半數同時患有第 2 型糖尿病。

根據論文內容，該研究設定的兩項共同主要終點（Primary end points）均取得具統計學意義的達標成果：

• MASH 緩解且肝纖維化未惡化：Semaglutide 治療組有 62.9% 的受試者達成此目標，而安慰劑組僅為 34.3%³。此處「MASH 緩解」的定義為肝細胞氣球樣變性評分為 0 分⁴，且發炎評分為 0 至 1 分⁵。
• 肝纖維化改善且 MASH 未惡化：Semaglutide 治療組有 36.8% 的受試者達成肝纖維化改善至少 1 級，而且 MASH 未見惡化，顯著優於安慰劑組的 22.4%。

在次要終點分析中，研究人員發現治療組有 32.7% 的受試者同時達成「MASH 緩解」與「肝纖維化改善」兩項指標，是安慰劑組（16.1%）的兩倍以上。至於體重變化方面，治療組受試者平均減重達 10.5%，而安慰劑組則僅下降 2.0%。

減重之外的護肝關鍵：解析 Semaglutide 改善 MASH 的雙重機轉

為了進一步探索 MASH 患者肝臟指標改善與體重減輕的關聯，ESSENCE 研究團隊後續進行了次級分析（Secondary analysis），其成果已於 2025 年 11 月在美國肝病研究學會（AASLD）年會中發表，並釐清了一個重要觀念：Semaglutide 改善 MASH 的療效並非完全只歸功於減重。數據顯示，就肝臟組織學的改善而言（例如發炎反應消退、肝纖維化程度降低等等），無論受試者體重下降幅度多寡，治療組的表現皆顯著優於安慰劑組。

此外，即使比對減重幅度相近的受試者，治療組在多項非侵入性檢測（NITs）⁶指數的進步幅度依然顯著勝過安慰劑組。這意味著 Semaglutide 除了透過減少內臟脂肪與改善全身胰島素阻抗來減輕肝臟負擔外，還具備獨立於減重效益之外的護肝機制。研究團隊成員推測，Semaglutide 可能直接或間接地抑制肝臟發炎，同時促進肝臟代謝回復平衡。

在用藥安全方面，ESSENCE 試驗並未發現新的安全疑慮，整體狀況與過去 GLP-1 藥物的使用經驗一致。試驗期間最常見的副作用為噁心、腹瀉、便祕及嘔吐等腸胃道症狀，但實際上由於嚴重副作用而須中止治療的受試者比例極低（治療組為 2.6%，甚至略低於安慰劑組的 3.3%），顯示 Semaglutide 具備良好的安全性，足以支持患者長期用藥治療。

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SELECT 試驗次族群分析：肝纖維化高風險族群的心血管保護效益

MASH 固然會嚴重危害患者的肝臟健康，然而重大不良心血管事件（MACE，包含心血管死亡、非致命性心肌梗塞及非致命性中風）同樣會為 MASH 患者帶來極大的健康威脅。有研究指出⁷，肝臟脂肪變性與纖維化的嚴重程度與心血管疾病風險直接相關⁸。SELECT（NCT03574597）試驗是一項跨國多中心的心血管結果試驗，共收錄 17,604 名年齡 45 歲或以上、且符合以下條件的受試者：

• 超重或肥胖（BMI ≥ 27.0 kg/m²）；
• 未罹患第 2 型糖尿病；
• 既往已確診心血管疾病，且曾發生以下至少一項狀況：缺血性或出血性中風、心肌梗塞、或具有症狀之周邊動脈疾病（PAD）

先前發表的數據已證實，與安慰劑組相比，接受 Semaglutide 2.4 mg 治療的受試者 MACE 風險降低約 20%。另一方面，研究團隊在整體族群中挑選出已確診 MASH、且伴隨肝臟纖維化高風險的受試者，再進行一項次族群分析（Subgroup analysis），藉以評估 Semaglutide 對 MASH 患者的具體心血管保護效益。該分析使用了已獲醫學界廣泛認可的「非侵入性纖維化指標（Fibrosis-4 index，FIB-4）」⁹，對指定受試者進行風險分層。根據於 2026 年 4 月在《自然醫學》中發表的數據顯示¹⁰：

• 中度風險族群（FIB-4 ≥ 1.3）：接受 Semaglutide 治療使 MACE 的發生風險降低 26%
• 考量年齡調整後的中度風險族群（65 歲以下且 FIB-4 ≥ 1.3；65 歲或以上且 FIB-4 ≥ 2.0）：MACE 發生風險降低 21%
• 疑似實質性肝纖維化的高風險族群（任何年齡，FIB-4 >2.67）：觀察到 MACE 發生風險降低 34 % 的趨勢

除了心血管保護效益以外，Semaglutide 在 SELECT 試驗中亦顯著改善了受試者的肝臟生化指標。具體而言，與安慰劑相比，使用 Semaglutide 治療能使丙胺酸轉胺酶（ALT）、天門冬胺酸轉胺酶（AST）以及丙麩胺酸轉肽酶（GGT）的數值顯著下降。另外，治療組的脂肪肝指數（Fatty Liver Index，FLI）¹¹下降幅度比安慰劑組高出 28%。這一系列數據在在呼應了前述 ESSENCE 試驗的組織學發現，充分印證 Semaglutide 對整體肝臟健康的實質助益 。

跳脫單一器官治療思維：全面代謝照護與臨床指引更新

綜合 ESSENCE 與 SELECT 試驗的分析結果，可見代謝醫學領域正經歷重大實務轉型。過去在面對肥胖、糖尿病、心血管疾病與脂肪肝時，醫學界多半採取針對單一器官的治療思維。然而，這兩項大型臨床試驗證實，Semaglutide 藉由調控全身代謝、降低體重、改善胰島素阻抗及減少發炎等多元藥效，能同步改善肝臟組織病理，並帶來心血管保護效益。  

由於 MASH 與肥胖、糖尿病及心血管疾病息息相關，而且疾病早期往往無明顯症狀，導致許多患者未能及時獲得確診，國際醫學界已著手更新相關指引。根據美國肝病研究學會（AASLD）於 2025 年 11 月發布的最新治療指引，針對伴隨中重度肝臟纖維化（F2-F3）的 MASH 患者，建議利用肝臟硬度測量（VCTE）、肝纖維化血液檢測（ELF）等非侵入性方法來評估患者是否符合接受 Semaglutide 治療的條件。指引也強調醫師在啟動治療後應持續監控用藥安全性，並於 72 週時再次利用非侵入性檢測評估患者對治療的反應，以決定後續的長期照護策略。

值得注意的是，ESSENCE 與 SELECT 試驗皆涵蓋了一定比例的亞洲族群¹²，而且兩者均有在台灣多家醫學中心收案，因此上述的研究數據對台灣本土病患極具臨床指標意義。事實上，隨著近年來民眾的飲食習慣趨向西化和精緻化，加上人口高齡化現象持續，台灣成年人的脂肪肝盛行率也不斷攀升。有分析估計，台灣每 3 人中就有 1 名脂肪肝患者¹³。有鑑於此，若能及早利用 FIB-4 等非侵入性工具進行篩檢，找出高風險族群，並針對性導入具實證基礎的綜合性代謝治療，將有望減輕未來末期肝病與重大心血管急症對醫療及健保體系帶來的沉重負擔。

總結而言，Semaglutide 在 ESSENCE 試驗中展現了突破性的 MASH 組織學改善效果，並透過 SELECT 試驗確立了其對肝纖維化高風險族群的強大心血管保護力。這不僅是藥理學上的重要里程碑，更是臨床照護邁向「心-腎-肝-代謝」一體化管理的重要實證。然而必須強調的是，民眾在選擇用藥治療之前，務必先徵詢專科醫師之臨床意見，經嚴謹的綜合評估後方能決定。再者，藥物治療並非萬靈丹，生活型態的調整（包含飲食控制與規律運動）與跨科別團隊的整合照護，始終是所有代謝性疾病管理的基石。

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