免疫檢查點抗體非癌末萬靈丹？兩項 Keytruda 試驗未達標

默沙東（MSD，美加地區稱 Merck）近日宣布兩項 KEYTRUDA（anti-PD-1 pembrolizumab）相關臨床試驗負面消息：終止 KEYNOTE-641 試驗 — 以 KEYTRUDA 聯用安可坦（Enzalutamide）用於治療轉移型去勢抗性前列腺癌（mCRPC）；KEYNOTE-789 試驗失敗 — 以 KEYTRUDA 併用愛寧達（Pemetrexed）與含鉑類化學藥物，用於酪胺酸激酶抑制劑抗性（TKI resistance）與表皮生長因子受體 EGFR 變異之非小細胞肺癌。

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試驗未達成主要療效指標，Keytruda 與安慰劑相比無益於延長存活期

KEYNOTE-641 試驗共有 1240 名轉移型去勢抗性前列腺癌（matastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）受試者，接受 Enzalutamide 治療同時增加 pembrolizumab 或安慰劑，預計觀察兩年，由於期中分析未達成兩項主要療效指標，包括影像學無進展存活期（radiographic progression-free survival，rPFS）與總存活期（overall survival，OS），且總存活期已達到無益療效臨界值（futility boundary），因此默克宣布試驗中止。在安全性方面，pembrolizumab 組有較高機率發生第 3-5 級不良事件。

KEYNOTE-789 試驗共有 492 名患者參與，受試者須為 IV 期非小細胞肺癌，且為 EGFR（Epidermal growth factor receptor）突變型為 DEL19 或 L858R，並且曾有 TKI（Tyrosine kinease inhibitor）或 osimertinib 治療失敗紀錄之患者。最終分析結果顯示，雖然 pembrolizumab 組患者在總存活期與無進展生存期（progression-free survival，PFS）有較佳表現，但是統計上無顯著差異，未能達成主要試驗終點，因此宣布試驗未達標。

免疫檢查點抑制劑，可引起免疫介導炎症

由於 pembrolizumab 作用機制是阻斷免疫抑制反應，因此免疫相關副作用可能相當嚴重且致命，並可能發生在任何器官且同時發生，發生的時間點不只是在開始治療時，也可能在中斷治療之後，必須密切觀察病人免疫相關症狀，在副作用症狀開始時早期發現，例如測量給藥起始時的肝臟酵素、血清肌酸酐與甲狀腺功能基準線，並於給藥期間定時監測。

pembrolizumab 相關副作用發生機率，統計各試驗共 2799 名的受試者，單用時副作用機率為甲狀腺功能低下（8%）、甲狀腺功能亢進（3.4%）、免疫介導肺炎（3.4 %）、大腸炎（1.7 %）、皮膚相關副作用（1.4 %）、腎上腺機能不全（0.8 %）、肝炎（0.7%）、腦下垂體炎（0.6%）、甲狀腺炎（0.6%）、腎炎（0.3 %）、第一型糖尿病（0.2 %）等。副作用機率會因不同疾病或合併用藥而增加，例如與 TKI Axitinib 聯用時，比 pembrolizumab 單用有更高比例的肝酵素異常情形。

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參考資料：
1. https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-trials-keynote-641-and-keynote-789/
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03834493
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03515837