由匹茲堡大學 ( University of Pittsburgh, Pitt ) 和匹茲堡大學醫學院 ( University of Pittsburgh School of Medicine, UPMC ) 進行的一項新研究，說明了心臟肌肉細胞在遇到壓力時會產生的狀況，心肌細胞的核孔數量會調降，以降低壓力損傷的影響。
核孔數量大幅下降也減少了蛋白質輸入的通道
核孔複合體（ Nuclear pore complexes, NPC ）是一種大型的蛋白質組合物，可穿透核膜並提供細胞質和細胞核之間唯一交通管道。 NPC 選擇性地讓蛋白質和 mRNA 等通過其通道，來控制核質（ nucleocytoplasmic ）轉運，進而發揮保護核心成分、調節基因表達和蛋白質合成方面的重要作用。科學家對小鼠進行的新研究表明，核孔的數量會隨著心肌細胞的成熟而大幅減少，這減少了蛋白質向細胞核的輸入。雖然這可能可以保護器官免於受到有害訊號（如高血壓）的影響，但其代價是同時也阻止了心肌細胞接收促進再生的訊號，也就是說，這種巧妙的保護策略在再生方面適得其反。科學家們證明，雖然關閉來自環境的破壞性訊號的大門可能會保護心肌免受壓力引起的損傷，但它也可以通過阻斷促進再生的訊號來阻止成年心臟細胞更新。
上圖左、右分別為胚胎和幼囓齒動物心臟細胞核的電子顯微鏡圖像，可看出核孔的數量隨著心臟細胞發育而減少。 [Han et al., 2022, Developmental Cell]
核孔減少阻斷壓力的同時，也使心臟細胞無法再生
人體組織中的細胞如皮膚、肝臟、骨骼等，在受傷後細胞仍保留分裂和自我修復的能力，甚至到老年。但心臟不像骨髓或肝臟，心臟幾乎沒有尚未完全分化的庫存細胞(心肌的幹細胞)，因此心臟細胞一旦成年就不會再分裂形成心肌。因此， Kühn 博士與 Pitt大學的醫學和生物工程副教授 Yang Liu 博士和細胞生物學和病理學副教授 Donna Stolz 博士一同分析核孔。這些圍繞細胞脂膜上的小孔調節著分子進出細胞核的通道。
Kühn 博士舉例說：「像高速公路上的瀝青封層保護柏油路面一樣，核膜這個不透水層可以保護細胞核，而核孔是讓訊息通過屏障進入細胞核的途徑。」 Liu 博士利用超分辨率顯微鏡計算胎兒和成年小鼠心肌細胞中的核孔數量。發現數量在整個發育過程中減少了 63%（胎兒細胞平均 1800 多個核孔，到嬰兒細胞約 1000 個，而成人平均約不到 700 個）。同時， Stolz 博士透過電子顯微鏡，將核孔密度在心臟細胞發育過程中降低情況加以驗證。在 Kühn 團隊先前的研究中發現， Lamin b2 是一種在新生小鼠中高度表達的基因，對心肌細胞的再生相當重要，但它會隨著年齡的增長而下降。在本次研究中，研究小組發現抑制小鼠體內的 Lamin b2 會減少核孔的數量。核孔數量控制著進入細胞核的訊息量，隨著心肌細胞的成熟和核孔的減少，進入細胞核的訊息也就越來越少。
在應對高血壓等壓力時，心肌細胞的細胞核會接收到遺傳途徑的調節訊號，進一步改造了結構，這種重塑是導致心臟衰竭的主要原因。而另一研究設計是較少核孔的高血壓小鼠模型，這種小鼠顯示參與有害心肌重塑的遺傳途徑的調節減少，因此牠們比對照小鼠有更佳的心臟功能及更好的存活率。
此研究仍有其限制，多倍體對核孔的影響有待驗證
雖然核孔解釋了為什麼成年心臟無法自我再生，但新生的心臟可以，這些發現對心臟如何隨著年齡的增長以及它如何進化以應對壓力是相當重要的進展。但本研究也有其侷限性，因為它缺乏量化細胞中染色體組的數量的倍數性（ ploidy ）和同一細胞核中的核孔數量的技術。 Kühn 團隊的早期研究表明，抑制 Lamin b2 的表達會增加多倍體核（ polyploid nuclei ）的形成。多倍體是否會影響核孔的數量，還需要更多的研究加以驗證。
延伸閱讀：顛覆認知？ 剔除核孔複合體特定蛋白反提升核孔總數！©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
