在促發炎狀況下，細胞會產生增加水平的活性氧（reactive oxygen species, ROS），誘導氧化性 DNA 損傷。其中，鳥嘌呤是特別脆弱的，而 7,8-二氫-8-氧鳥嘌呤（7,8-dihydro-8-oxo-guanine, 8-oxoG）為常見的損傷鹼基。8-氧鳥嘌呤DNA糖基化酶1（8-oxoguanine DNA glycosylase 1, OGG1）能與 8-oxoG 結合，啟動 DNA 鹼基切除修復系統移除 8-oxoG，進而引起發炎反應。
11 月 16 日，由瑞典卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institutet）所率領的研究團隊開發出一種名為 TH5487 的 OGG1 抑制劑，能結合 OGG1 選擇性活性位點，阻礙 OGG1 與 8-oxoG 的結合和抑制 DNA修復，以及修飾 OGG1染色質動力學，然後降低促發炎基因和蛋白表現，進而減緩小鼠發炎現象，該研究刊登於《Science》。
為了篩選 OGG1 抑製劑，該研究團隊使用雙鏈寡核苷酸與 OGG1 基質 8-氧代-7,8-二氫-2′-去氧腺苷（8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyadenosine）和過量的去嘌呤或去嘧啶內切核酸酶 1（apyrimidinic endonuclease 1, APE1），其作用於 OGG1 的下游，並增加其受損 DNA 的轉換率。
他們從資料庫中的 17940 個候選分子，篩選出 TH5487。接著，他們發現，TH5487 增加了人體細胞中 OGG1 的解鏈溫度，證明它能在活細胞中使用且能精準標靶並保護其免於熱變性。
TH5487 除了阻止 OGG1 辨識其 DNA 基質，降低促發炎基因之外，還能阻止腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor–α, TNF–α）和脂多醣（lipopolysaccharide）在富含鳥嘌呤的促炎基因啟動子上所誘導的 OGG1-DNA 交互作用，然後降低 NF-κB 的 DNA 佔有率和促發炎基因表現，進而減少嗜中性白血球向小鼠肺部的募集而降低其發炎狀況。
該研究作者 Thomas Helleday 表示，他們正在開發 OGG1 抑製劑，並檢查它是否能成為發炎性疾病的新療法，例如敗血症（sepsis）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和嚴重氣喘（severe asthma）等疾病。
延伸閱讀：守護細胞的神盾局特工 保護 DNA 斷裂並協助修復參考資料：
1. Science, 2018; 362 (6416): 834 DOI: 10.1126/science.aar8048
2. https://ki.se/en/news/new-inflammation-inhibitor-discovered
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