可能造成肌肉失養或缺鼻畸形,發現與兩種罕病相關的毒蛋白!

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罕見遺傳疾病的種類眾多,致病機轉也多數不盡相同,但最近美國國家衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)發現一種由人體產生的有毒蛋白質,可能是導致兩種截然不同罕見遺傳疾病的病因,在為罕病新療法開發找到新方向的同時,也留下更多問題給科學家探索。

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DUX4 是兩種罕病元凶?

(facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是一種遺傳性肌營養不良症,會引起顏面、肩胛等特定部位肌肉進行性無力,另一方面,先天性缺鼻畸形(congenital arhinia)則是由於外鼻、嗅球(olfactory bulbs)和嗅束(olfactory tracts)發育受限造成的罕見面部缺陷。

FSHD 2 型和先天性缺鼻畸形都是由 SMCHD1 基因突變所引起,在 FSHD 2 型的情況中,已知肌肉逐漸衰弱與 SMCHD1 突變失去抑制毒蛋白 DUX4 表達能力有關,NIH 團隊在新研究進一步發現,DUX4 實際上也是造成先天性缺鼻畸形中鼻子前體細胞被殺死的原因。

透過從兩種疾病患者身上分別取得的誘導多能幹細胞(iPSC),研究人員得以對負責身體感覺器官發育的顱底板細胞(cranial placode cells)進行了研究,他們發現隨著顱底板細胞開始形成,導致細胞死亡的 DUX4 表達也隨之發生,團隊隨後也進一步發現,當突變的 SMCHD1 基因與病毒等環境調節劑結合,就可能放大 DUX4 的表達,而這可能正是造成先天性缺鼻畸形的基礎原因。

探索 DUX4 如何選擇性導致細胞死亡

從研究來看,先天性缺鼻畸形與 FSHD 2 型一樣,都是由於在特定細胞環境中原先應抑制 DUX4 的 SMCHD1 活性受損所致,然而團隊目前仍不清楚為什麼鼻細胞不會在面肩肱型肌失養症中死亡,而肌肉細胞又為什麼不會在先天性缺鼻畸形中受迫害的原因。  

展望未來,團隊希望設法弄清楚 DUX4 表達途徑中更下游的參與者,設法找到阻斷破壞肌肉細胞或鼻子前體細胞的關鍵,為相關罕見疾病的患者找到更多新治療方案的開發方向。   

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參考資料:
1. Science Advances, 2023, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq7744
2. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/toxic-protein-linked-muscular-dystrophy-arhinia

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