面對肺病，我們無計可施嗎？走在肺病治療第一線的藤田雄（Yu Fujita）副教授，正用外泌體（Exosome）為基礎的創新療法，為肺部疾病如特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）與慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）患者帶來一線曙光。因在醫療現場接觸患者時發覺現行治療手段的侷限性，毅然決定投身研究，於東京的國立癌症中心（National Cancer Center）取得博士學位，並於美國加州大學聖地牙哥分校（UC San Diego）完成博士後研究。他專注於研究開發肺源性細胞所釋放的細胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），期許這項前沿技術能成為治療前述肺部疾病的破局關鍵。本文詳述藤田雄副教授接受基因線上獨家專訪時，對外泌體及 EVs 於治療潛力、製程挑戰與商業化策略的深度解析。
從天然到工程化 EVs，外泌體療法將更專一更好調控
藤田雄副教授的研究核心是運用支氣管上皮基底細胞（Bronchial Epithelial Basal Cells）衍生的肺部特化型 EVs，來對抗如 IPF 等病理複雜的疾病。他指出，傳統療法通常只針對單一分子靶點，但 IPF 涉及多種訊息傳遞路徑。外泌體富含的 microRNA 與蛋白質，可以同時調控多條訊息路徑。
自 2012 年起在日本國立癌症中心展開研究，他發現患病細胞釋出的 EVs 反而會使 IPF 惡化，而健康細胞的 EVs 則展現出療效。「我們專注於肺組織駐留細胞（lung resident cells）來源的 EVs，而非泛用型的 EVs，這能提高治療的專一性。」
他的第一項研發管線（pipeline）即針對 IPF，一種雖然罕見卻極具致命性的肺部疾病，透過現有臨床藥物的治療， IPF 患者預後並不能顯著改善，頂多延長患者存活時間三年而死亡率依舊。「雖然我們首先鎖定 IPF，但下一個目標將是 COPD，因為患病人數更多。」
他預測，外泌體療法將會隨技術迭代而逐步進化——從第一代的廣效型天然 EVs，如間質幹細胞來源（Mesenchymal Stem Cell, MSCs）或肺源性 EVs，進展到更具針對性的第三代與第四代工程化 EVs（Engineered EVs）。這些新世代 EVs 可透過化學修飾、胜肽配體（peptide ligands）或後修飾裝載（post-loading）技術，攜帶 siRNA、microRNA 等治療性分子，主動導向肺部、大腦等器官。「癌症會是重要的研究目標，但未來也能嘗試探索神經退化疾病或罕見疾病等精準醫療領域。」
他提醒外泌體相關領域的新人：「別再追逐泛用型外泌體，選擇一種與目標器官密切相關的細胞來源，例如肺病選擇肺部組織細胞來源，療效會更加顯著。而且要在研究初期，儘早驗證病患來源與健康來源的 EVs 兩者差異性，這能幫助我們更了解疾病機制與潛在療效。」
破解量產與純化難題，永生細胞與生體分布追蹤成關鍵
外泌體雖具潛力，但從實驗室走向臨床需面對嚴峻的製程挑戰。他坦言：「量產，特別對於工程型 EVs 來說成本高昂，技術門檻也很高。」
儘管他的團隊已建立出以初代細胞（primary cell）生產天然 EVs 的穩定流程，但要進一步打造精準導向的藥物傳遞系統（Drug Delivery System, DDS），仍需倚賴化學修飾與 RNA 裝載等進階技術。他們的策略是從條件培養基（Conditioned Media）的品質開始嚴格把關以利後續純化步驟。相較於含有眾多雜質如生長因子與細胞激素的培養基，經純化的 EVs 展現出更強的療效與安全性。「我們的實驗數據顯示，純化後的 EVs 表現明顯優於原先的條件培養基。」他強調。
談及純化技術，他表示團隊逐漸從傳統的超高速離心（Ultracentrifugation）轉向切向流過濾（Tangential Flow Filtration, TFF）並搭配層析法（Chromatography）。「透過後者可以去除近乎所有雜質得到 100% 純度的目標外泌體，這已非常接近 GMP 等級的標準，但仍相當耗時費工。」
EVs 的生體分布（Biodistribution）追蹤也是難題之一。傳統上使用脂質螢光染劑（如 PKH、DIR）雖方便成像，卻可能改變 EVs 的結構與功能。「染劑可能游離干擾數據準確性。」因此他們轉而使用基因標記，如 CD63 或綠色螢光蛋白（Green fluorescent protein, GFP），從細胞內直接表現出標記訊號，更接近原先 EVs 的狀態。「但即使透過細胞內的標記方式，也需嚴格驗證，確保標記後的 EVs 和標記前保持相同功能。」他強調。
展望未來，他看好利用永生化細胞株（Immortalized Cell Lines）來取代初代細胞作為基礎的生產策略，以提升產品一致性與產量。他也預計投入資金開發自動化設備，「我們正在開發由人工智慧（AI）監控的自動化生產系統（Self-driving EV Bioreactor），希望未來能大幅降低成本、實現規模化邁向全球市場。」
從實驗室走向市場，跨領域合作臨床驗證獲取資金
在將 EVs 從臨床推向市場的過程中，他認為除了科學研究本身，更需要策略與資源整合。「在日本，我們與醫療研究開發機構（AMED）合作制定外泌體療法的指導方針，因為這是日本第一個 EV 臨床開發案。」他強調，多方整合至關重要。「科學家單打獨鬥很難將發想落地，必須和臨床醫療、監管法規與產業團隊等多方面密切合作。」
資金更是關鍵。「大規模生產所需的鉅額資金仰賴投資，而投資人往往想看到明確的驗證數據。」他表示他的團隊成功獲得 AMED 的資金，藉此生成關鍵的概念驗證（Proof of Concept, POC）數據，才能再吸引製造與藥廠夥伴的青睞。2024 年，他也成立新創公司，將 IPF 管線正式推向產業化。「要擴大規模與募資，成立新創公司是一條必經之路。」
談及亞洲市場，他特別看好台灣。「台灣的生技產業生態系很完整，學術研究機構、創業與政府協作良好。」他預測外泌體療法將率先在亞洲落地應用，其中以日本與台灣最具潛力。「美國食品藥物管理局（FDA）的核準可能還要一兩年，但亞洲市場的法規靈活度可能相對更高，能更快進入臨床。」
他建議：「將你的計畫與國家政策的優先項目趨同，這樣更容易取得政府資金。並從一開始就組建跨領域團隊，包括法規與產業背景的人才。最後，考慮成立新創公司，更容易吸引投資，並能加速與台灣、日本等法規友善市場接軌。」
AI 與患者安全，未來外泌體療法的兩大關鍵
身為臨床醫師，他始終將病患安全放在首位。
「正因我親眼見過 IPF 病患承受的痛苦，所以我追求更安全、有效的療法。」
與成分混雜的條件培養基相比，純化後的外泌體具備更高的臨床安全性。他的團隊先前已完成小鼠等動物試驗，進行相關毒理與安全性評估。他也呼籲 CDMO 業者關注製程中的上游細胞健康狀態，「因為只有健康的細胞，才能產出高效能的外泌體。」
他表示，AI 正改寫外泌體療法的研發過程。外泌體中含有複雜的 microRNA 與蛋白質組成，AI 能協助進行生物標記分析與製程監控。他的團隊運用 AI 即時監控細胞型態與培養條件，提升 EVs 的產出成果一致性與產率。AI 也能應用於下游純化程序，大幅提升效率與降低成本。
未來，他想打造全流程 AI 驅動的「品質源於設計」（Quality by Design）系統，實現人人都能負擔得起的 EV 療法。
「我想給病人希望，特別是那些走進醫院卻找不到藥的人。」
這句話擲地有聲，迴響著藤田雄副教授的使命感，驅使著他將研究一步步推向臨床醫療。從 IPF、COPD 到未來可能觸及的癌症與神經疾病，他培養的工程化 EVs 正在穩步向前實現他的願望。他的願景，不只是開發療法，而是重塑病患的未來。
