調控大腦的「基因交響樂」,從老鼠、獼猴、到人類怎麼演化?

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大腦前額葉是掌管情緒感受、認知決策的重要構造,人類大腦前額葉皮質的體積相較其他物種大,因此這也是人類號稱高等生物的其中一項特徵。此外,人類大腦前額葉皮質的神經傳遞作用,也比人體內其他皮層部位的神經傳導活躍。 

過去已有研究指出大腦基因表現受到同側作用元件(cis-regulatory element, CRE)調節,CRE 是一種特殊的 DNA 調控分子,不同物種的 CRE 基因有所差異,比較不同的 CRE 可以用來探討物種演化趨勢,但過往研究對於 CRE、大腦異側作用因子(trans-acting regulator)兩者之間的關係探討不多。

一篇發佈於《Science》最新文章,探討人、獼猴、小鼠的大腦前額葉皮質(prefrontal cortex , PFC)結構差異,不僅得知前額葉皮質在演化過程的變化,也提出大腦前額葉皮質在不同物種的基因調控機制。 

兩種基改小鼠,比較視黃酸參與的大腦神經傳遞

由於視黃酸(retinoic acid)是調節大腦異側作用因子的重要物質,人類大腦中的視黃酸濃度也相較小鼠、獼猴高。該實驗團隊設計了兩種基改小鼠,分別剔除了小鼠的 1. 視黃酸受器(retinoic acid receptor),以及 2. 視黃酸降解蛋白,探討前額葉訊息傳遞受到的影響。

第一種基改小鼠缺少 RXRG、RARB 蛋白受器的基因,結果顯示其蛋白表現量降低,且小鼠大腦的神經突觸連結變少,連結內側額葉皮質與視丘的神經元數目也降低。
相反的,第二種基改小鼠則是缺少可以降解視黃酸的蛋白,導致視黃酸的訊息傳導活躍,這也使得 Rorb 基因表現量高。Rorb 是一種在人類、靈長類大腦皮質中會表現的基因,它能接收來自視丘的訊號。

圖片來源:《Science》

未來研究方向

這項研究探討小鼠到人類大腦前額葉構造,與基因調控的演化趨勢,也是少有針對不同物種之間大腦基因調控的比較性研究。

至於為何人腦中的視黃酸濃度特別高,為了回答這個問題,該研究團隊嘗試分析幾種視黃酸合成酶(retinoic acid-synthesizing enzyme)的表達量,但這些合成酶的表現量在許多神經元、非神經元細胞沒有明顯差異,未來還需要更近一步研究探討影響視黃酸濃度的成因。

延伸閱讀:表觀遺傳影響大!大腦神經細胞多樣性的關鍵掌門人

參考資料:
1. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/d41586-021-02460-3

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