飽食訊號新發現!小腦神經元調節攝取食量抗暴食

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小胖威利症,一種許多人可能聽過但不甚了解的罕見疾病,原名為「普瑞德威利症候群」( Prader-Willi Syndrome, PWS ),這種疾病顛覆我們一般對「能吃就是福」的想法,因為這種因第十五對染色體長臂(位置 15q11-1)缺陷所導致的疾病,讓患者的食量宛如無底洞,無論吃再多都沒有飽足感;因過度飲食進而演變成的暴飲暴食,不僅會導致肥胖,甚至可能因此危及生命。

然而,這種狀況可能受惠於一項新發現而有所改變。簡單來說,此研究發現患者持續感覺飢餓的部分原因,在於腦中同樣控制運動和學習的一個區域,產生了混亂的訊息,可望藉由控制此區域,對進食進行調節。

根據一項由 School of Arts & Sciences 的生物學助理教授 J. Nicholas Betley 和聖地亞哥 Scintillion Institute 的副教授 Albert I. Chen 領導的一個多研究中心的國際研究組織發現,小鼠腦中的一個神經元子集,會在小鼠進食後發出吃飽的訊號。當研究人員活化這些神經元,讓實驗小鼠和普通老鼠一樣進食時,發現實驗小鼠每餐的食量減少約 50%-75% ,顯示影響的程度非常顯著。

這個藉由 PWS 患者提供線索進行的研究成果讓研究人員相當振奮,並在近一年的時間內進行許多實驗,確認效果的有效性。

這項發表在《Nature》上的研究顯示,小腦前深部核團 ( anterior deep cerebellar nuclei, aDCN ) 中的神經元會對動物的食量進行調節。

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嶄新的領域

最初,Betley 的實驗室就已經解開了大腦如何調節食物攝入相關的各種神經迴路。 但這些研究都著重於控制後腦和下視丘,而 Betley表示:「針對後腦和下視丘的藥物並不是真正好的肥胖療法。」此外,Betley 教授、 Chen 教授與波士頓 Beth Israel Deaconess 醫療中心的 Roscoe Brady 與 McLean 醫院的 Mark Halko 共同討論小腦在抑制飢餓方面發揮作用的可能性。Betley 和 Chen 兩人聯繫了波士頓布萊根婦女醫院(Boston’s Brigham and Women’s Hospital)的 Laura Holsen ,重新檢視包含來自 PWS 患者核磁共振掃描的罕見數據,尋找與未受影響的對照組相比,這些患者的大腦對食物反應方式的差異。在這些數據中,令研究團隊驚喜的是發現小腦的功能讓患者對食物反應的差距相當顯著。

當焦點轉向實驗小鼠,單細胞轉錄組學分析證實 aDCN 中的一小部分:谷氨酸能神經元 ( glutamatergic neurons ) ,會在進食時會被活化。而僅僅活化這些 aDCN 神經元,就可導致實驗動物顯著地限制牠們的進食量,無論牠們是被限制或早已獲得牠們想要的食物。

當研究人員反其道而抑制這些神經元時,發現實驗小鼠吃得比平時更多。雖然一般來說減少食物攝取,會導致人和動物於稍後吃更多食物來補償,但 aDCN 受刺激的動物並沒有這樣的行為且牠們的代謝亦保持在穩定狀態。

雖然這是項卓越的發現,但並沒有明確說明神經元究竟在這中間扮演什麼樣的角色。是簡單地讓動物少吃?還是幫助牠們根據其他反饋來預測食量或調節飲食? 

研究人員有了這些資訊後,開始有了下列的假設:當餵食活化 aDCN 神經元的小鼠比低密度卡路里的食物時,牠們會攝取比平常更多的食物以獲得相同的卡路里量。 Betley 說:「這顯示,活化 aDCN 神經元的動物正在計算牠攝入的卡路里數量,並在牠認為已經吃飽時停止進食。」研究小組將研究重心集中在被活化的 aDCN 神經元子集上,深入了解神經元在調節飢餓和飽腹感中的作用。當動物處於飢餓的情況下被餵食,這些神經元會迅速而強烈地開啟;而當動物在一般情況下被餵食時,神經元則保持安靜穩定的狀態。

aDCN 神經元活性與小鼠飢餓狀態關係(圖片來源:《Nature》)

拼上最後一塊拼圖

在最後一組研究中,他們試圖了解 aDCN 的活動如何與大腦中已知的飢餓和飽食迴路互相呼應。 Betley 的實驗室之前曾研究過下視丘中的一組神經元,稱為 AgRP 神經元,當動物處於熱量不足時,這些神經元會被活化,並負責增加進食量。然而,當研究小組同時活化 aDCN 神經元時,小鼠的攝食量仍急劇減少,這說明小腦在下視丘由獨立通路中發出訊號。

由於進食行為也可以因為進食的獎勵和愉悅所驅動,因此研究人員接下來研究了大腦腹側紋狀體的多巴胺信號傳導中與神經「獎勵」通路相關的部分,評估是否受到 aDCN 激活的影響。他們發現,當與進食減少相關的 aDCN 神經元被活化時,腹側紋狀體會充滿多巴胺。 這令人困惑,因為增加的多巴胺信號通常會驅使動物尋求更多獎勵。多巴胺訊號與食物攝取量之間的關係很複雜,因為多巴胺的高、低水平都與進食行為的增加有關。此外,多巴胺神經元編碼與感覺輸入、動機和學習相關的各種類型的訊息。為了更好地了解多巴胺信號與 aDCN 活動之間的關係,研究人員在餵食前先活化小鼠的 aDSC 神經元一小時,對照組小鼠在被給予食物後,體內多巴胺會出現一個高峰值,但 aDCN 活化的小鼠的多巴胺增加的程度則受到嚴格的限制。

 Betley 教授表示,「當你用多巴胺活化多巴胺能神經元,或移除多巴胺時,動物會吃得更少,這是協助動物吃得恰到好處的一個機制。」同時,過多的多巴胺會阻止隨後的多巴胺飆升的獎勵行為,最終改變攝食的行為模式。

這些發現可能會指導治療策略,以減少 PWS 患者從飲食中獲得「獎勵」的感受,以幫助控制他們因病而無法自行控制的飢餓感。 Betley 最後表示,「我們很高興能夠使用 Holsen 、 Halko 和 Brady 的非侵入性腦刺激將這些結果轉化為人類也可以使用的一種治療肥胖症的方法」,為我們對抗 PWS 與肥胖症增添了一項新利器。

延伸閱讀:飲食失調與大腦特定神經元有關?

 

參考資料:

  1. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/d41586-021-03383-9

  2. https://penntoday.upenn.edu/news/brains-cerebellum-new-target-suppressing-hunger

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