美開發 RNA 標靶讓有毒蛋白質自行降解,讓突變的基因不再作怪

0

肌萎縮性脊髓側索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 是一種運動神經元疾病,主要影響運動功能,會逐漸破壞控制肌肉的神經元,導致肌肉流失加劇並最終導致死亡。而少見的失智症 — 額顳葉失智症 ( Frontotemporal dementia, FTD ) ,是一種導致大腦額葉和顳葉萎縮的腦部疾病,會讓患者的人格、行為和言語發生變化,最終導致死亡。額顳葉型失智比阿茲海默症 ( Alzheimer’s disease, AD )  更令人畏懼的原因是,它會影響較年輕的人,且先不攻擊人們的記憶力,而是讓人變得緘默、冷淡,或者性格變得奇怪,加上病情進展更快,令它比一般失智症更具毀滅性。

對眼球表面進行電刺激,可緩解憂鬱症和失智症?(基因線上國際版)

肌肉萎縮和失智之間的關聯性高嗎

林口長庚研究中心與美國國家衛生研究院合作,於 2011 年底在兩個失智症家族中找到異常的基因,而且此基因異常是遺傳性 ALS 的主要原因,被稱為 9 號染色體 72 號開放讀序框架 ( C9 open reading frame 72 ) 或 C9orf72 。而美國 UF Scripps 生物醫學研究中心,近期開發出一種潛在的藥物,可用來治療引起肌萎縮性脊髓側索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 和失智症 ( Dementia ) 的主因,該藥物通過消除致病的 RNA 片段發揮作用,成果發表於本期的《美國國家科學院院刊》 ( National Academy of Sciences ) 。

C9orf72 突變的特點是在 9 號染色體上,擴展了六個遺傳密碼「字母」 GGGGCC 的重複,可以複製 65 次到數萬次。當這種突變的 RNA 片段存在時,它會導致產生有毒蛋白質,這些蛋白質會使受影響的神經元生病並最終死亡。 研究團隊開發的化合物以攜帶這些遺傳指令的 RNA 為目標,進一步防止有毒蛋白質在細胞中合成。

化合藥物分子極小,可突破血腦屏障

 UF Scripps 化學系主任,同時也是首席發明人 Matthew Disney 博士教授描述了這種潛在的藥物:「我們設計的藥物非常小,可以透過藥丸或注射的方式穿過血腦屏障 ( blood-brain barrier, BBB ),穿透血腦屏障是目前許多其他方法無法克服的障礙。」

研發的藥物讓細胞降解,進一步消除致病 RNA

研究團隊從最初的篩選中,確定了 69 種抑制有毒 C9 突變轉譯的化合物。然後根據大小、重量、結構和其他因素,排除那些無法穿透血腦屏障的之後,產生了 16 種候選化合物,最後將其中一種,因其效力和結構簡單而雀屏中選,用於進一步改良。他們對來自 ALS 患者的神經元和體內模型進行的測試表明,此化合物強烈地選擇性與有毒 RNA 結合,迫使它被身體自身的自然過程降解。也就是說,該化合物通過結合並利用自然細胞過程來發揮作用,通過提醒細胞的降解機制將其作為廢物處理,從而消除致病 RNA。

在約翰霍普金斯大學 (Johns Hopkins University School) 醫學院的神經退化性實驗室,接受 ALS 治療的患者捐贈了皮膚樣本用於研究目的。這些皮膚細胞被基因轉化為幹細胞,之後 Disney 博士的團隊對這些細胞進行了幾個月的處理,使其發育成神經元。另一位團隊成員 Bush 說:「我們同時評估四名不同患者的細胞,所有細胞都顯示出已知 ALS 標記物的劑量依賴性減少,同時沒有脫靶效應。」他們還在小鼠身上測試了這種化合物,這些小鼠具有 C9orf72 突變,並表現出 ALS 的典型行為和血液標誌。小鼠每天接受治療兩週,之後小鼠顯示出顯著減少的疾病標誌物和改善的健康狀況。該化合物在實驗室中恢復了小鼠神經元的健康,並拯救了患有這種疾病的小鼠。

消除腦內有毒基因產物,為許多神經系統疾病治療帶來新曙光

Disney 博士說:「接下來的步驟,將是進一步研究該化合物對 C9 ALS 的細胞健康和囓齒動物模型的影響。迄今為止的證據表明了 RNA 藥物發現領域的顯著進步,因為可以製造出能消除有毒基因產物的腦滲透分子。我們在 ALS 中的事實表明,這可能也是其他神經系統疾病的通用方法,包括亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s chorea )  、各種形式的肌肉流失和其他疾病等。」

延伸閱讀:Amylyx 的漸凍人(ALS)新藥審核阻礙重重!FDA 委員多不認同臨床試驗結果

參考資料:
1. https://m.ufhealth.org/news/2022/genetic-cause-als-and-dementia-repaired-rna-targeting-strategy-developed-uf-scripps
2. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119
3. https://www.familycare.org.tw/news/10057

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

error: 注意: 右鍵複製內容已停用!