RNA 藥物時代來臨?臺灣產業鏈仍缺穩定製程關鍵技術!

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日前輝瑞與 BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗獲 FDA 全面核准,快速進展不僅打破疫苗研發紀錄,更是 RNA 藥物發展史上的重要突破。回顧 RNA 藥物演進的重要里程碑,1998 年 Alnylam 旗下 RNA 干擾(RNA interference , RNAi)藥物 Onpattro 獲 FDA 核准,是全球第一個上市的 RNA 藥物。近 20 年來 RNA 藥物的適應症也逐漸從罕病擴展到慢性病,據 Cision PR Review 統計 2020 年全球 RNA 藥物市場約 22.9 億美元,2026 年將達 93.7 億美元。

8 月 25 日生醫商品化中心(BMCC)主辦「核酸入藥,新治療模式未來發展契機」線上研討會,邀集專家學者針對 RNA 藥物這個不斷成長的新興療法,剖析其技術發展、研發與核准動態、以及台灣製藥公司發展眼疾適應症的 RNA 療法案例。

RNA 藥物克服蛋白質藥物困境,適應症標的廣

財團法人生物技術開發中心(DCB) 蔡維原產業分析師首先回顧 RNA 藥物的產業發展。截至 2021 年 8 月以來,全球上市的 RNA 藥物多以治療罕病為主,例如遺傳性澱粉樣蛋白疾病(hATTR)、裘馨氏肌肉萎縮症(DMD),但其適應症標的也漸漸開始拓展至傳染性疾病、癌症、與慢性病。 相較小分子藥物、抗體藥經常面臨蛋白質複雜結構的藥物結合問題,RNA 藥物運用與核苷酸互補的特性,可以更精準達成治療效益,也能減少用藥頻率。

蔡維原提及 RNA 藥物的國際產業鏈佈局主要區分為 3 塊:藥物標的研發、修飾與載體技術研發、以及藥物量產。臨床的藥物標的研發主要由國際藥廠如輝瑞(Pfizer)、羅氏(Roche)主導,但它們多半不具有開發 RNA 藥物能力,因此會再透過收購擁有載體平台的公司協力開發,以達成穩定的 RNA 藥物傳輸系統並量化生產。至於台灣目前的 RNA 藥物產業多屬於早期開發階段,僅有視航生醫眼藥水剛取得美國 IND,蔡維原也指出台灣將來可以借助化學合成與奈米科學開發高穩定性的修飾平台,以加速產業進展。

LNP 與化學修飾加強 RNA 藥物製程技術

RNA 藥物發展初期最主要的困境,是難以將 RNA 傳送至目標器官,因為 RNA 序列帶有大量電荷不易穿過細胞膜,再加上 RNA 會被人體內水解蛋白分解,因此維持藥物穩定性是重大的技術瓶頸。隨著脂質奈米粒子(LNP)與化學修飾技術演進,已能克服 80% 以上的 RNA 藥物傳輸問題。法信諾生醫張嘉銘總經理進一步點出 RNA 藥物開發過程中,核酸修飾技術以及製程改良的關鍵。

RNA 藥物的製造需要考量藥物穩定性(stability)、傳輸能力(deliverability)。以穩定性來說,可以透過製作雙股 RNA 或者微脂體修飾,達成穩定傳輸的藥物安全性,另外,也需要考量藥物製造完畢後的運送條件,如冷鏈系統。第二,藥物傳輸能力關係到 RNA 片段長度,若是大於 100 個核苷酸的序列適合以體外轉錄的形式合成;但若是較短片段,則適合透過固相合成(solid phase synthesis),其優點是能夠直接將修飾過後的核苷酸嵌入 RNA 序列,更能與目標基因專一結合。

MicroRNA 藥物治療眼疾應用趨勢

視航生醫的卓夙航醫師以該公司今年初剛獲得 FDA 核准一期試驗的 microRNA 藥物為例,說明 RNA 藥物治療眼疾的應用趨勢。他點出目前治療近視治療多採取延緩惡化的消極途徑,而以 RNA 藥物治療近視能夠直接標的上游功能異常的基因,其優勢包含:藥物容易達到作用目標、引發低免疫反應、RNA 單股序列不會有嵌入人體基因的潛在疑慮。另外,其他眼疾如眼角膜受傷、乾眼症也與都與該基因異常有關,意味著這項 microRNA 藥物具有更多適應症標的的潛力。

總結而言,RNA 藥物作用藥效長且沒有二次代謝產物,是兼顧安全性與療效的新興療法。此外,和傳統蛋白質藥物相比,RNA 藥物的核苷酸原料相較單純,也能夠有效克服蛋白質藥物不可成藥的發展困境。不過台灣少數 RNA 藥物研發公司,都集中在開發適應症與藥物標的領域,嚴重缺乏有修飾技術與製程放大的公司,若要進入 RNA 藥物日漸擴大的國際市場,強化製程開發與穩定製造仍是這個產業需要突破的一大困境。

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