繼首場討論「基因治療與再生醫學法規趨勢」的線上論壇後，由經濟部產業技術司指導，財團法人資訊工業策進會科技法律研究所（資策會科法所）主辦，基因線上協力承辦之「2024 法規專題線上論壇」系列的第 2 場已於 8 月 7 日圓滿舉行，延續首場論壇的盛況，當日最高峰有近 400 人上線共襄盛舉。論壇以「基因之聲 ─ 核酸藥物法規解析」為題，邀請到加拿大基因藥物公司 Entos Pharmaceuticals 臨床前研究部門主管 Jailal Ablack 博士和美國 mRNA 生技公司 Radar Therapeutics 執行長 Sophia Lugo 擔任演講嘉賓。
科法所法律研究員呂政諺博士在致歡迎詞時提到，核酸藥物未來有望成為個人化精準醫療的重要利器。加上 mRNA 疫苗在全球抗疫之戰中大派用場，並因此贏得諾貝爾殊榮，凸顯核酸藥物擁有巨大發展潛力。事實上，全球核酸藥物產業成長迅速，台灣也正急起直追，越來越多生技廠商參與其中，在藥物發現、核酸合成、載體開發、CDMO 服務等領域建立技術平台和相關設施。因此，了解國際技術發展和法規議題，對於優化國內監管框架，並幫助台灣生技公司開拓全球商機至關重要。
邁入基因藥物新世代，改良遞送載體乃致勝關鍵
進入專家演講環節，首先有 Jailal Ablack 博士講解核酸藥物的當前挑戰和近期技術突破。他表示全球正邁向基因藥物技術的新時代。然而，研發人員該如何把握正確時機、將藥物傳遞至合適類型的細胞，仍然是有待突破的瓶頸，當中又引申出藥物安全以及能否重複給藥等方面的考量。目前常用於遞送核酸藥物的載體包括腺相關病毒（AAV）和脂質奈米顆粒（LNPs），可是兩者在臨床應用上均有其限制。前者雖然適用於多種器官或組織，但是它只能搭配 DNA 載荷，而且因為有觸發免疫反應甚至細胞毒性的風險故難以重複給藥；後者雖然可重複給藥，但就只能搭配 RNA 載荷，而且 LNP 傾向於在肝臟積聚，使其適用範圍受限。再者，Ablack 博士又指出，研究發現兩款載體在高劑量下也有引發毒性反應的危險。由此可見，開發創新載體以截長補短，是核酸藥物發展的關鍵突破口。
有鑑於此，Entos Pharmaceuticals 開發出一款名為 Fusogenix 的蛋白脂質載體（Proteolipid vehicle，PLV）。顧名思義，這款新型載體採用了取自融合性正呼腸孤病毒（Fusogenic orthoreovirus）的「融合相關小跨膜蛋白（FAST protein）」，搭配與傳統 LNP 不同的脂質配方，讓載體可輕易與目標細胞的膜融合，提升藥物遞送效率。Ablack 博士引用現有在小鼠和靈長類動物中進行的實驗結果指出，Fusogenix 結合了 AAV 和 LNP 的優勢，能搭配各種 DNA 和 RNA 分子載荷以及多元化的給藥方式，並適用於包括中樞神經系統和消化系統在內的多種器官組織。此外，研究發現利用新載體遞送藥物，能夠讓核酸載荷在目標細胞中長時間表達，而且就算重複給藥也不會引發免疫反應。由 Entos 的成功事例可見，透過針對現有載體的不足之處並加以改良創新，將有望實現精準治療、提升治療安全性和擴大適應症範圍。
mRNA 為製藥創新第 4 支柱，當前監管趨勢與挑戰值得關注
Sophia Lugo 執行長則是從監管角度出發，剖析現行美國 FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）的核酸藥物法規框架和核准流程，並分享當中的趨勢和挑戰。她說：「我們已經邁入 RNA 世代，而 mRNA 亦已經成為『生物製藥創新的第四支柱（the fourth pillar for biopharmaceutical innovation）』，與小分子藥物、生物製劑、以及細胞與基因療法並列。」事實上，與疫情爆發前（2019 年）相比，處於研發階段的藥用 mRNA 在短短數年間由約 100 個暴增至逾 1,300 個。加上 mRNA 新冠疫苗的成功以及莫德納的癌症疫苗進入臨床 3 期，反映 mRNA 市場潛力驚人。
談到核酸藥物的監管議題，她提到當前其中一大難關是就算連美國 FDA 也尚未建立全面涵蓋 mRNA 藥物的具體法規指引，因此生技公司通常會參照針對生物製劑的法規，依其需求來推斷該如何調整研發流程。在美國，目前大多數核酸藥物由 FDA 屬下的「生物製劑評估研究中心（CBER）」管轄。換句話說，核酸藥物的核准申請過程與生物製劑大同小異。如滿足特定條件，快速通道認定、突破性療法認定、優先審查等資格也可適用。她以新冠疫苗為例，指出 mRNA 疫苗正好就是受惠於這些快速通道，使它們能快速地在抗疫前線派上用場，這個先例也可以為其他 mRNA 療法的未來監管策略提供參考。
站在生技公司管理層的角度，Lugo 執行長認為及早與監管機構建立聯繫，對於有效應對監管複雜性、確保新藥符合療效和安全性指標至關重要。目前 FDA 和 EMA 都設有早期對話機制，例如臨床前諮詢會議和快速審批計劃，也可以提供科學建議和技術支援。因此她建議生技公司善用這些配套措施，借助專家經驗加快研發進程。此外，她又提到 FDA 於 2024 年 5 月提出的「平台技術指定（Platform Technology Designation）」計畫，新計畫旨在簡化審核程序，加快審核已知適用於多種藥物且可重複使用的技術（稱作「平台技術」），減少時間和資源的浪費。雖然例如載荷修飾、 LNP 載體等在核酸藥物研發中採用的技術是否可以納入其中，至今仍存在相當爭議，但是 FDA 在制訂計畫的過程中願意聽取業界意見，也算是令人鼓舞的進展。
另一個新突破是 FDA 於 2024 年 1 月更新了人類基因治療產品的業界指引。新版本指引同樣適用於 mRNA，它允許生技公司在非臨床階段以體外研究或電腦模擬（in silico）來取代動物體內研究，並以所得的資料來爭取監管機構認可。此外，只要產品符合特定要求，將同樣合資格申請加速核准（Accelerated approval）。新指引能大幅減少開發成本並縮短臨床開發時間，可算是核酸藥物領域的重大勝利。
邁入核酸藥物嶄新領域，專家暢談監管議題與熱門適應症
進入專家對談環節，Ablack 博士首先形容核酸藥物是「未知的嶄新領域（uncharted waters）」。有鑑於此，廠商宜及早與相關單位溝通。他以 Entos 與加拿大衛生部互動的經驗為例，指出透過資料導向的方式，在研發早期就與監管機關討論實驗模型和所得的數據，對於解決對方在藥品製造和安全性方面的疑慮大有幫助。Sophia Lugo 執行長則提到，監管單位向來極為重視病人安全，所以廠商須提供清晰有力的數據，以引證核酸療法的療效和安全性。她又提醒與會者，由於核酸藥物在監管方面缺乏既定參考點，面對種種未知之數，投資人往往傾向迴避風險。所以廠商宜更小心謹慎，不僅要及早與監管機構接觸以爭取其信任，也要盡量展示新藥由研發通往核准的明確路徑，讓投資人安心。
談到核酸藥物的發展趨勢，2 位講者不約而同認為肝臟疾病是目前的市場焦點所在，而中樞神經系統適應症也愈來愈備受注目。前者是因為要將核酸遞送至肝臟相對較為容易，研發門檻也因而較低；而後者雖然要面對難以跨越的血腦屏障，但考慮到靶向藥物遞送技術日益進步，加上以阿茲海默症為首的神經系統疾病仍存在大量未獲滿足的醫療需求，因此有不少生技公司正躍躍欲試要挑戰這個領域。Lugo 執行長又補充說，除了傳染病、肝病和神經系統疾病之外，自體免疫疾病也是一個頗具潛力的領域。
核酸藥物監管研發挑戰重重，專家深入對談交流可行策略
Ablack 博士認為核酸藥物研發主要面對 2 大瓶頸。首先是大眾的誤解和迷思，不少人擔心藥用核酸會與細胞本身的基因組融合，引發不良後果，這樣的成見難免窒礙核酸藥物技術的進步。他指出過去數十年來累積的大量臨床試驗資料顯示，發生 DNA 整合的風險甚至低於人類自身的基因突變率。但是要打破根深柢固的迷思，還是有賴準確的科學溝通以及資料導向的策略。另一大挑戰是藥物的受眾往往是罹患嚴重疾病、身體極為虛弱的病人（例如罕病或晚期癌症病友）。因此他建議廠商宜以最低有效劑量為基礎謹慎給藥，盡量降低安全風險。
Lugo 執行長認同當面對體弱病重的受試者時，研發人員應格外注意用藥安全。廠商也需要透過清晰溝通來釐清病人和醫師的誤解，以贏取他們的信任。另外她亦指出，目前各主要監管機關對核酸藥物的法規框架仍未建立充分共識，尤其是對「活性成分」的定義仍存在明顯差異，這種不確定性恐會令生技公司感到無所適從。
2 位講者也對台灣和亞太地區的醫藥政策制訂者提供個人見解。Ablack 博士強調，鑑於核酸療法仍然非常新穎，監管機構宜抱持彈性和開放的態度來應對，讓生技公司在研發早期已能與之聯繫和分享資料，從而及早發現潛在問題並對症下藥。再者，透過建立大型匿名資料集，有助研發人員掌握核酸在不同族群中的體內表達情況，從而解答關於藥代動力學、藥物療效和安全性的關鍵問題。
Lugo 執行長則指出，各國監管機關應就核酸藥物的法規政策作出協調，以減少生技公司要面對的不確定因素。再者，了解個別地區的藥物監管程序與病人族群狀況核酸廠商開拓新市場的成功關鍵。針對台灣市場，她表示留意到台灣的監管機構會提供臨床前諮詢會議、法規諮詢服務和模組批次審查機制等配套措施，不僅為生技公司開通早期溝通的門路、幫助他們了解新藥藥證的申請要求，也可以成為其他新興市場的借鏡。她建議廠商可以鎖定一些具影響力的臨床醫師和專家，及早與他們接觸交流，憑藉他們在醫療前線的寶貴經驗，不但能掌握如何應對監管機關的查詢和審核，也能使臨床試驗和申請核准的過程更為順暢。
總結整個論壇，面對核酸藥物這個潛力強大卻充滿未知的全新領域，要建立完善的法規框架、推動新藥精準而普及的應用，對監管機關和生技公司而言都是莫大的挑戰。隨著核酸藥物及其相關技術持續發展，雙方需要及早對話確保資訊流通，並在創新和安全之間取得平衡。這樣才能使投資人和製藥大廠更加放心挹注資金，並加快從基礎研究到臨床應用的轉化，讓核酸藥物確實惠及醫療需求未獲滿足的病人。
系列餘下 2 場線上論壇將分別安排於 8 月 21 日及 8 月 28 日舉行，詳情如下：
第 3 場：智慧藥學 — AI 與數位科技的製藥創新；8/21（三）下午 2:00 – 3:30
第 4 場：醫療科技評估新視野 — 國際 HTA 前瞻策略；8/28（三）下午 2:00 – 3:30
各場論壇即將開放報名，費用全免，歡迎各位業界先進踴躍參加。相關最新消息請密切留意資策會科法所或基因線上官網。
延伸閱讀：資策會科法所線上論壇系列（一）：國際專家暢談基因治療與再生醫學法規趨勢©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：[email protected]
