頭頸鱗狀細胞癌 (HNSCC) 是一種預後不良且對傳統治療反應有限的惡性腫瘤。其腫瘤微環境 (TME) 往往具有高度的免疫抑制性，使癌細胞能夠逃避免疫監視並抵抗免疫治療干預。近日，一項由 Li、Jia、Zhang 及其同事領導的研究揭示了一種關鍵的分子機制，有潛力調節腫瘤微環境並增強針對癌細胞的免疫反應，為 HNSCC 的治療帶來了新的希望。

腫瘤微環境：HNSCC 治療的挑戰

HNSCC 的治療面臨著巨大的挑戰，其中一個主要障礙是癌細胞對各種治療方式的持續抵抗。腫瘤微環境 (TME) 在這種情況下起著至關重要的作用。TME 包含腫瘤組織內的所有非惡性成分及其代謝產物。HNSCC TME 的獨特特徵促進了腫瘤的生長、侵襲、轉移以及對治療的抵抗。

TME 是一個高度複雜的生態系統，由非癌細胞和腫瘤周圍的細胞外成分組成。具體而言，非癌細胞包括免疫細胞，如腫瘤相關巨噬細胞 (TAMs)、髓源性抑制細胞 (MDSCs)、調節性 T 細胞 (Tregs)、樹突狀細胞 (DCs) 和自然殺傷 (NK) 細胞，以及非免疫細胞，如癌症相關纖維母細胞 (CAFs) 和內皮細胞 (ECs)。TME 的非細胞成分包含膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白、彈性蛋白和各種物理/化學參數。這些不同的細胞亞群和成分滲透到腫瘤中，通過複雜的網絡與腫瘤細胞以及彼此相互作用。HNSCC 可能會逃避免疫系統的識別和消除，激活免疫抑制，並促進腫瘤進展。總之，TME 為腫瘤進展、轉移和耐藥性的發展提供了有利的環境。

USP25：免疫抑制微環境的潛在調節器

該研究的重點在於去泛素化酶 USP25 在調節 HNSCC 腫瘤微環境中的作用。研究發現，USP25 通過與信號轉接蛋白 TAB2 相互作用，減弱了腫瘤微環境的免疫抑制特性。

USP25 如何發揮作用？

TAB2 的去泛素化：

USP25 是一種去泛素化酶，它通過去除 TAB2 上的泛素化修飾來穩定 TAB2。TAB2 是 NF-κB 信號通路中的一個關鍵接頭蛋白，該通路在免疫反應和炎症中起著重要作用。

增強 CTL 的活性：

該研究表明，操縱 USP25 的水平可以直接影響細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTLs) 在腫瘤微環境中的募集和激活。CTL 的活性增強與 USP25 介導的 TAB2 穩定相關，突顯了靶向這種去泛素化軸的治療潛力。CTL 的浸潤和功能能力對於成功的免疫治療至關重要；因此，USP25 成為克服免疫抑制並改善 HNSCC 患者預後的有希望的分子靶標。

影響免疫網絡和腫瘤-基質相互作用：

研究還表明，USP25 的作用不僅僅限於酶活性，還影響更廣泛的免疫網絡和腫瘤-基質相互作用。由於 USP25 影響關鍵的信號節點，它可能調節腫瘤微環境的多個方面，包括細胞因子產生、免疫細胞募集和細胞外基質重塑。

靶向 USP25 的治療策略

研究結果表明，USP25 可以作為 HNSCC 治療的一個有希望的靶點。

開發靶向 USP25 的小分子

設計用於增強 USP25 活性或模仿其對 TAB2 的穩定作用的小分子，可以增強針對耐藥 HNSCC 腫瘤的免疫反應。

破壞拮抗 USP25 功能的泛素化機制

破壞拮抗 USP25 功能的泛素化機制可能代表另一種可行的策略。

結合 USP25 靶向方法與現有免疫療法

將 USP25 靶向方法與現有免疫療法相結合，可以協同增強抗癌功效。

臨床試驗的進展

目前，有多項臨床試驗正在評估免疫療法在 HNSCC 中的應用，包括：

新輔助低劑量放射治療聯合靶向免疫治療與單獨靶向免疫治療的比較：

這項 II 期、開放標籤隨機試驗評估了在可切除的頭頸鱗狀細胞癌 (HNSCC) 患者中，將低劑量放射治療 (LDRT) 添加到靶向免疫治療是否比單獨使用靶向免疫治療增強抗腫瘤反應。

HNSALV 試驗：

這項 I 期、隨機、開放標籤試驗評估了在復發或持續性頭頸鱗狀細胞癌 (HNSCC) 患者中，將 pembrolizumab 與挽救性手術和術中放射治療 (IORT) 聯合應用（無論是否進行術前體外放射治療 (EBRT)）的安全性和可行性。

ImmunBio-KHT：

這項前瞻性、多中心、非干預性研究旨在確定新診斷的非轉移性頭頸癌患者腫瘤內和全身免疫生物標誌物的預後和預測價值。

總結與研判

總體而言，Li 及其同事的研究標誌著在解碼頭頸鱗狀細胞癌中免疫抑制微環境的分子基礎方面邁出了重要一步。通過闡明 USP25 對 TAB2 的去泛素化作為一個關鍵的免疫調節軸，這項研究為創新的免疫治療干預措施開闢了一條道路。通過靶向泛素信號傳導來轉變 HNSCC 治療結果的潛力預示著癌症免疫學的新曙光。

隨著科學和臨床界消化這些有影響力的見解，人們可以預期在開發以 USP25 為重點的療法、綜合生物標誌物策略和組合免疫調節方法方面取得快速進展。通過靶向的翻譯後修飾來操縱腫瘤免疫景觀的能力呈現出一個令人振奮的前沿，有望克服目前的局限性，並為受這種侵襲性惡性腫瘤折磨的患者帶來希望。

此外，該研究的結果也為基於 USP25 和 TAB2 表達或活性狀態開發生物標誌物以對可能從靶向免疫調節中獲益最多的患者進行分層提供了依據。利用 USP25 分子標誌的個性化治療範例可以最大限度地提高免疫治療反應性，並最大限度地減少不必要的干預。這些生物標誌物的可行性仍在積極研究中，並以這些關鍵的分子見解為指導。

儘管這項研究具有重要意義，但仍需要進一步的研究來闡明 USP25 的全部底物和下游效應。USP25 的背景依賴性作用可能因癌症亞型而異，並且需要量身定制的治療框架。這些研究有望解鎖新的聯合療法，這些療法可以利用免疫系統的力量，同時規避腫瘤誘導的免疫抑制。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 1, 2025