單細胞真核生物酵母菌是常見的蛋白表達系統，其具有蛋白質轉譯後修飾作用（post-translational modofication）能調控目標蛋白質功能，且能用於大規模生產蛋白並降低量產成本。不過由於真核細胞的蛋白分泌途徑相當複雜，涉及許多胞器的運輸及蛋白修飾功能，因此以重組蛋白改良真核細胞的蛋白生產系統一直是製程優化的重點。
近期瑞典 Chalmers University of Technology 團隊，發佈一項創新研究利用修改酵母菌基因組，提升其蛋白生產效率技術。這項首個可以系統性地預測並標靶酵母菌代謝分泌功能的研究，成果發佈於 Nature Communication 期刊。
藻類帶來生質能源新希望，也能改變未來生技產業？（基因線上國際版）利於量產蛋白、可客製改造的酵母模型
這項研究藉由改造釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）基因組建立新的酵母菌模型 pcSecYeast。pcSecYeast 整合細胞中複雜的代謝、蛋白質轉譯、蛋白質轉譯後修飾、與分選過程，已成功用於生產重組蛋白藥物如胰島素、α-澱粉酶（amylase）（α-澱粉酶為用於將澱粉分解為醣類的酵素）。
pcSecYeast 具有兩大特性使其有利於量產蛋白。首先，因為它詳細整合了蛋白分泌的機制過程，因此可以用於精準計算分泌目標蛋白的單位成本，加上它還能模擬酵母菌本身天然分泌與重組蛋白之間的資源競爭關係，達到更有效管控製程成本的優勢。
不僅如此，pcSecYeast 的另一特點是可以客製針對任何目標蛋白進行基因工程改造，不論工業用蛋白或藥物生產所需蛋白，都可以是目標產物。研究團隊指出該模型中含有 8 個重組蛋白改造區域，並已知其中數個與 α-澱粉酶產出有關，未來可以是持續優化改造的基因標的。
未來將擴大整合蛋白產出機制
這項蛋白生產細胞模型，詳盡整合酵母菌分泌蛋白的機制，能用於預測、改良量產目標蛋白流程，是首個酵母菌完整的蛋白分泌模型。不過目前的模型排除了一些胞內體與高基氏體降解相關機制（Endosome and Golgi-associated degradation pathway, EGAD）、和未摺疊蛋白質反應（unfolded protein response），未來團隊將擴大整合這些與蛋白修飾相關的分子作用。
目前已知許多退化性疾病如阿茲海默症（Alzheimer’s）、帕金森氏症（Parkinson’s）都與體內的異常蛋白堆積的現象有關，研究團隊也將以該模型針對基因逆向轉移（retro-translocation）進行測試，透過防止錯誤蛋白折疊產出，可能帶來預防相關疾病的新方法。
延伸閱讀：染色體可人工合成？線蟲體內合成染色體助基因治療參考資料：
1. Nature Communication, 2022; https://www.nature.com/articles/s41467-022-30689-7
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