近年來，反義寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) 藥物在治療多種疾病方面展現出巨大潛力，包括罕見疾病和癌症。然而，一項最新研究揭示，硫代磷酸酯修飾的反義寡核苷酸 (Phosphorothioate ASOs, PS-ASOs) 可能會干擾細胞的DNA損傷反應 (DNA Damage Response, DDR)，引發潛在的基因毒性風險，這為ASO藥物的安全性帶來了新的挑戰。

PS-ASOs 的作用機制與潛在毒性

PS-ASOs 是一類人工合成的短鏈 DNA 或 RNA 片段，其骨架中的磷酸二酯鍵被硫代磷酸酯鍵取代。這種修飾提高了 ASO 的穩定性和對核酸酶的抵抗力，使其能夠更有效地與目標 mRNA 結合，從而抑制特定蛋白質的表達。目前，已有數款 PS-ASO 藥物獲得批准上市，用於治療脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 和家族性澱粉樣多發性神經病變 (hATTR) 等疾病。

然而，研究人員發現，PS-ASOs 的硫代磷酸酯修飾也可能導致非預期的毒性。具體而言，PS-ASOs 可以與細胞內的 DNA 結合蛋白相互作用，干擾 DNA 損傷修復途徑的正常運作。當細胞 DNA 受到損傷時，DDR 會啟動一系列複雜的信號通路，以停止細胞週期、啟動 DNA 修復機制，或在損傷無法修復時誘導細胞凋亡。如果 DDR 功能受到干擾，受損的 DNA 可能無法得到有效修復，導致基因突變的累積，增加細胞癌變的風險。

研究數據與發現

多項體外和體內研究表明，PS-ASOs 確實可以影響 DDR 的關鍵蛋白，例如 ATM、ATR 和 DNA-PKcs 等。例如，一項針對人類細胞系的研究發現，暴露於高濃度 PS-ASO 的細胞表現出 DNA 損傷標記物 γH2AX 的顯著增加，表明 DNA 雙鏈斷裂的發生。此外，研究還觀察到細胞週期停滯和凋亡的增加，進一步證實了 PS-ASO 對細胞的毒性作用。

更令人擔憂的是，一些動物研究顯示，長期暴露於 PS-ASO 的動物出現了肝臟毒性和腎臟毒性，甚至有腫瘤發生的報導。雖然這些發現並非在所有研究中都一致，但它們提示我們，PS-ASO 的長期安全性需要進一步的評估。

挑戰與展望

儘管 PS-ASO 藥物在治療某些疾病方面取得了顯著的成功，但其潛在的基因毒性風險不容忽視。目前，我們對 PS-ASO 如何干擾 DDR 的具體機制仍不完全清楚，需要更多的研究來闡明。

此外，如何設計更安全的 ASO 藥物也是一個重要的挑戰。一些研究人員正在探索新的化學修飾方法，以降低 ASO 的非特異性結合和毒性。例如，引入鎖核酸 (Locked Nucleic Acid, LNA) 或 2′-O-甲基修飾可以提高 ASO 的結合親和力和選擇性，同時降低其對 DDR 的干擾。

結論與研判

PS-ASO 藥物的開發和應用是一把雙刃劍。一方面，它們為治療許多難治性疾病提供了新的希望；另一方面，它們也帶來了潛在的基因毒性風險。儘管現有數據表明 PS-ASO 可能干擾 DDR，但其臨床意義仍需進一步研究。在未來的研究中，需要更加關注以下幾個方面：

  • 深入研究 PS-ASO 干擾 DDR 的分子機制。
  • 開發更安全的 ASO 化學修飾方法。
  • 進行更嚴格的臨床試驗，以評估 PS-ASO 的長期安全性。

總而言之，在充分權衡利弊之後，才能更安全有效地利用 ASO 藥物，為患者帶來福祉。同時，監管機構也應加強對 ASO 藥物的審批和監管，確保患者的用藥安全。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026