科學突破：

多重 CRISPR 激活技術大幅縮短腦內皮細胞誘導時間，為腦部疾病研究與治療帶來新希望
腦血管屏障 (Blood-Brain Barrier, BBB) 是保護大腦免受有害物質侵害的重要生理結構，同時也阻礙了許多藥物進入腦部，成為腦部疾病治療的一大挑戰。誘導性多能幹細胞 (induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs) 具有分化成各種細胞類型的潛力，為體外構建 BBB 模型、研究腦部疾病和開發新藥提供了理想的細胞來源。然而，傳統的 iPSC 分化方法耗時較長，且效率不高，限制了其應用。

近期，一項發表於 [請在此處插入期刊名稱，若已知] 的研究中，科學家們開發出一種基於多重 CRISPR 激活 (CRISPR activation, CRISPRa) 的方法，能夠顯著加速 iPSCs 向功能性腦內皮細胞 (Brain Endothelial-like Cells, BECs) 的轉化。該研究團隊利用 CRISPRa 技術，同時激活多個與 BEC 分化相關的基因，包括 *SOX17*、*FOXA2* 和 *GATA4* 等關鍵轉錄因子。

研究結果顯示，與傳統的分化方法相比，使用多重 CRISPRa 技術誘導 iPSCs 分化為 BECs 的時間從數週縮短至僅需數天。更重要的是，通過 CRISPRa 誘導產生的 BECs 在功能上表現出與體內 BECs 相似的特性，包括形成緊密連接、表達特定的轉運蛋白以及限制物質通透性等。研究人員通過體外實驗證明，這些 BECs 能夠有效地模擬 BBB 的屏障功能，並可用於研究藥物透過 BBB 的機制。

技術細節與優勢

傳統的 iPSC 分化方法通常依賴於添加各種細胞因子和生長因子，以逐步引導 iPSCs 向目標細胞類型分化。這種方法不僅耗時，而且分化效率往往不高，產生的細胞類型也可能不夠純粹。CRISPRa 技術則通過直接激活內源基因的表達，繞過了對外源因子的依賴，從而實現更快速、更高效的分化。

該研究中使用的多重 CRISPRa 策略，通過同時激活多個關鍵基因，進一步加速了分化過程。研究人員設計了多個引導 RNA (guide RNA, gRNA)，分別靶向 *SOX17*、*FOXA2* 和 *GATA4* 等基因的啟動子區域，並將這些 gRNA 與 CRISPRa 效應蛋白 (例如 dCas9-VP64) 結合，形成多重 CRISPRa 系統。當該系統進入 iPSCs 後，dCas9-VP64 會引導 gRNA 靶向特定的基因啟動子，從而激活這些基因的表達。### 潛在應用與未來展望

這項研究的突破性進展為腦部疾病的研究和治療開闢了新的途徑。利用這種快速、高效的 iPSC 分化方法，科學家們可以更方便地構建體外 BBB 模型，用於研究腦部疾病的發病機制、篩選能夠穿透 BBB 的藥物以及開發新的治療策略。例如，研究人員可以利用這些 BECs 模型來研究阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病中 BBB 的功能障礙，並篩選能夠保護 BBB 或促進神經細胞再生的藥物。

此外，該技術還有望應用於個性化醫療。通過將患者自身的 iPSCs 分化為 BECs，科學家們可以構建更貼近患者個體差異的 BBB 模型，從而更好地預測藥物在患者體內的療效和安全性。

挑戰與研判

儘管這項研究取得了顯著的進展，但仍存在一些挑戰需要克服。例如，CRISPRa 技術的脫靶效應 (off-target effect) 仍然是一個需要關注的問題。此外，如何確保通過 CRISPRa 誘導產生的 BECs 在長期培養過程中保持其功能特性，也是一個重要的研究方向。

總體而言，這項研究代表了 iPSC 分化技術的一個重要突破，為腦部疾病的研究和治療帶來了新的希望。隨著 CRISPR 技術的不斷發展和完善，相信未來會有更多基於 CRISPR 的細胞重編程策略被開發出來，為人類健康做出更大的貢獻。該研究團隊的成果，不僅加速了腦內皮細胞的生成，更為其他複雜細胞類型的快速誘導提供了寶貴的經驗和技術參考。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: April 9, 2026