藥物誘導肝毒性 (DILI) 是新藥開發和臨床用藥中一個嚴重的問題，也是藥物撤市的主要原因之一。然而，由於肝臟複雜的細胞組成和細胞間的相互作用，以及個體差異，DILI 的發生機制仍然難以捉摸。傳統的體外細胞培養模型往往過於簡化，無法準確模擬體內肝臟的複雜環境，而動物模型則存在種間差異，難以直接轉化到人類。為了解決這些問題，科學家們開發了一種新型的免疫-肝臟晶片平台，該平台能夠模擬肝臟的微環境，並允許對特定細胞類型進行靶向清除，從而深入研究不同細胞類型在 DILI 中的作用。

新型免疫-肝臟晶片平台：模擬真實肝臟微環境

該免疫-肝臟晶片平台結合了微流體技術和三維細胞培養技術，能夠在晶片上構建一個包含肝細胞、枯否細胞 (Kupffer cells，肝臟中的巨噬細胞) 和肝星狀細胞 (hepatic stellate cells) 的肝臟微環境。該平台還整合了免疫細胞，如 T 細胞，以模擬免疫系統在 DILI 中的作用。

與傳統的二維細胞培養模型相比，該晶片平台能夠更好地模擬肝臟的生理功能，例如白蛋白分泌、尿素合成和藥物代謝。此外，該平台還允許研究人員控制細胞比例、細胞間的相互作用以及藥物暴露的方式，從而更精確地研究 DILI 的發生機制。

靶向細胞清除技術：揭示細胞類型特異性作用

該研究的一個關鍵創新是利用靶向細胞清除技術，選擇性地清除晶片平台中的特定細胞類型。研究人員利用抗體或基因編輯技術，針對特定細胞表面的標記物或細胞內基因進行靶向，從而實現對特定細胞的清除。

通過這種方法，研究人員可以研究不同細胞類型在 DILI 中的作用。例如，他們可以清除枯否細胞，觀察肝細胞對藥物的反應是否發生變化，從而確定枯否細胞在藥物誘導肝損傷中的作用。

研究發現：細胞類型異質性在 DILI 中扮演關鍵角色

利用該免疫-肝臟晶片平台和靶向細胞清除技術，研究人員研究了幾種常見的 DILI 藥物，包括對乙酰氨基酚 (acetaminophen，撲熱息痛) 和胺碘酮 (amiodarone)。他們發現，不同細胞類型對這些藥物的反應存在顯著的異質性。

枯否細胞的作用：

研究表明，枯否細胞在對乙酰氨基酚誘導的肝損傷中扮演重要角色。當枯否細胞被清除後，肝細胞對對乙酰氨基酚的敏感性顯著降低。這表明枯否細胞可能通過釋放炎症因子或直接與肝細胞相互作用，加劇對乙酰氨基酚誘導的肝損傷。

肝星狀細胞的作用：

研究還發現，肝星狀細胞在胺碘酮誘導的肝損傷中發揮作用。當肝星狀細胞被清除後，肝細胞對胺碘酮的敏感性降低。這表明肝星狀細胞可能通過促進肝纖維化或影響肝細胞的代謝功能，參與胺碘酮誘導的肝損傷。

免疫細胞的作用：

該平台還允許研究人員研究免疫細胞在 DILI 中的作用。研究發現，T 細胞可以加劇對乙酰氨基酚誘導的肝損傷。當 T 細胞被激活後，它們會釋放細胞因子，進一步損害肝細胞。

這些研究結果表明，DILI 的發生機制非常複雜，涉及多種細胞類型之間的相互作用。不同細胞類型對藥物的反應存在異質性，這使得 DILI 的預防和治療變得更加困難。

數據佐證：量化細胞清除的影響

研究人員利用多種方法量化了細胞清除對 DILI 的影響。例如，他們測量了細胞清除前後肝細胞的存活率、肝酶釋放量和炎症因子水平。

細胞存活率：

研究發現，當枯否細胞被清除後，對乙酰氨基酚處理後的肝細胞存活率顯著提高。例如，在對乙酰氨基酚處理 24 小時後，未清除枯否細胞的組別中，肝細胞存活率為 50%，而清除枯否細胞的組別中，肝細胞存活率提高到 80%。

肝酶釋放量：

研究還發現，當肝星狀細胞被清除後，胺碘酮處理後的肝酶釋放量顯著降低。例如，在胺碘酮處理 48 小時後，未清除肝星狀細胞的組別中，ALT (丙氨酸轉氨酶) 水平為 500 U/L，而清除肝星狀細胞的組別中，ALT 水平降低到 200 U/L。

炎症因子水平：

研究還測量了細胞清除前後的炎症因子水平，例如 TNF-α (腫瘤壞死因子 α) 和 IL-6 (白細胞介素 6)。研究發現，當枯否細胞被清除後，對乙酰氨基酚處理後的 TNF-α 和 IL-6 水平顯著降低。

這些數據表明，靶向細胞清除技術可以有效地減少藥物誘導的肝損傷，並為研究 DILI 的發生機制提供有力的證據。

結論與研判：DILI 研究的新方向

該研究開發的免疫-肝臟晶片平台和靶向細胞清除技術為 DILI 研究提供了一個強大的工具。通過該平台，研究人員可以更精確地模擬肝臟的微環境，並研究不同細胞類型在 DILI 中的作用。研究結果表明，DILI 的發生機制非常複雜，涉及多種細胞類型之間的相互作用。不同細胞類型對藥物的反應存在異質性，這使得 DILI 的預防和治療變得更加困難。

該研究的意義在於，它揭示了細胞類型異質性在 DILI 中的重要作用，並為 DILI 的預防和治療提供了新的方向。未來的研究可以利用該平台，篩選更安全的藥物，並開發針對特定細胞類型的治療策略。例如，可以開發抑制枯否細胞活化的藥物，以減少對乙酰氨基酚誘導的肝損傷。或者，可以開發抑制肝星狀細胞活化的藥物，以預防胺碘酮誘導的肝纖維化。

此外，該平台還可以應用於研究其他肝臟疾病，例如非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和病毒性肝炎。通過模擬不同的肝臟微環境，研究人員可以更深入地了解這些疾病的發生機制，並開發更有效的治療方法。

總體而言，該研究為肝臟疾病的研究開闢了新的途徑，並有望為 DILI 和其他肝臟疾病的預防和治療帶來突破。未來的研究需要進一步完善該平台，並將其應用於更廣泛的藥物和疾病研究中，以更好地了解肝臟的複雜性和脆弱性。該研究不僅提供了對 DILI 機制更深入的理解，也為開發更安全有效的藥物和治療策略奠定了基礎。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: November 13, 2025