老化是神經退化性疾病最重要的風險因素之一。隨著全球人口老化，了解大腦老化機制對於對抗認知衰退和神經系統疾病至關重要。近年來，科學家們越來越關注大腦中的非神經元膠細胞，特別是星形膠細胞，在老化和神經退化中的作用。一項由麻省總醫院和哈佛醫學院 Eng H. Lo 教授領導的突破性研究，為了解老化過程中血腦屏障 (BBB) 惡化的細胞和分子機制提供了新的見解，特別是關注星形膠細胞與內皮細胞之間通過腎素-血管收縮素系統 (renin-angiotensin system) 介導的交互作用。

血腦屏障與老化

血腦屏障是一個複雜的多細胞結構，由內皮細胞、周細胞、星形膠細胞終足和周圍的基底膜組成。每個組成部分都在維持屏障完整性和調節通透性方面發揮著至關重要的作用。星形膠細胞是一種主要的膠細胞類型，緊密地包裹著腦微血管，並提供生化支持，加強了內皮細胞緊密連接，而這對於血腦屏障功能至關重要。然而，老化對星形膠細胞生理學的影響及其對內皮細胞屏障特性的後續影響仍然難以捉摸，這代表了神經血管生物學中的一個重大知識缺口。

星形膠細胞衰老與血管收縮素原

Lo 教授的團隊透過檢驗細胞衰老如何影響星形膠細胞向腦內皮細胞發出的信號來應對這一挑戰。他們研究的核心是假設老化星形膠細胞會上調血管收縮素原 (AGT)，血管收縮素原是血管收縮素 II (Ang-II) 的前體分子，血管收縮素 II 是一種有效的血管活性肽，已知可調節血管張力和通透性。Ang-II 信號傳導已在周圍血管系統中得到廣泛研究，但在神經血管老化的背景下研究不足。

為了模擬星形膠細胞老化，研究團隊使用了經過低和高累積群體倍增 (CPD) 的培養物，分別代表年輕和衰老狀態。功能分析顯示，暴露於衰老星形膠細胞或其分泌因子的內皮細胞單層顯示出顯著的屏障破壞，其特徵是白蛋白通過增加以及閉合蛋白 (occludin) 和 claudin-5 等關鍵血腦屏障蛋白的下調。值得注意的是，透過小干擾 RNA (siRNA) 在衰老星形膠細胞中靶向沉默 AGT 可部分恢復內皮細胞屏障功能，這表明 AGT 升高和隨後的 Ang-II 信號傳導是血腦屏障受損的因果機制。

研究發現

衰老星形膠細胞上調血管收縮素原 (AGT)：

衰老的星形膠細胞表現出 AGT 表達增強，這與腦內皮細胞中血腦屏障通透性增加和緊密連接蛋白表達改變有關。

AGT 沉默可部分恢復內皮細胞屏障功能：

在衰老星形膠細胞中靶向沉默 AGT 可部分恢復內皮細胞屏障功能，這表明 AGT 升高和隨後的 Ang-II 信號傳導是血腦屏障受損的因果機制。

星形膠細胞衰老影響內皮細胞信號傳導：

年輕的星形膠細胞可以增強內皮細胞屏障功能，而衰老的星形膠細胞則失去了這種保護能力。

線粒體轉移增加：

研究發現，隨著年齡增長，星形膠細胞向腦毛細血管（包括內皮細胞和周細胞）的線粒體轉移會增加。這表明星形膠細胞可能試圖通過提供功能性線粒體來補償腦毛細血管中與年齡相關的線粒體缺陷。

星形膠細胞反應性的作用

星形膠細胞反應性是多方面的，具有區域和背景特異性，並且在不同生物體中是可變的。轉錄和蛋白質水平的研究表明，在老化過程中，炎症誘導的神經毒性反應性特異性增加。星形膠細胞反應性可能根據背景產生不同的結果。例如，在小膠質細胞中，相同的亞狀態在發育和疾病的背景下都具有有益和有害的作用。

對神經血管單位的影響

這項研究強調了神經血管單位的複雜性及其在衰老過程中的動態重塑。不同細胞類型（星形膠細胞、內皮細胞、周細胞）和細胞外基質成分之間的相互作用隨著時間的推移而演變，影響細胞通訊網絡和屏障特性。年齡引起的星形膠細胞表型轉變，包括促炎和反應狀態的出現，也可能與 AGT 表達增加協同作用，加劇神經血管功能障礙。

未來展望

這些發現闡明了一條新的關鍵途徑，將星形膠細胞中的細胞老化與大腦微環境中的血管功能障礙聯繫起來。衰老星形膠細胞產生的 AGT 升高最終轉化為內皮細胞上的旁分泌 Ang-II 活性，從而增加通透性並破壞血腦屏障的完整性。這種異常的信號傳導級聯為在老化和相關神經退化性疾病中經常觀察到的血腦屏障滲漏增強提供了一種合理的分子解釋。此外，這項工作強調了星形膠細胞-內皮細胞相互作用在維持神經血管健康中的重要性，並強調腎素-血管收縮素系統是緩解與年齡相關的血腦屏障下降的治療靶點。

未來的研究需要闡明星形膠細胞異質性如何影響整個生命週期的血腦屏障調節。此外，還需要更多的工作來了解已知會在年輕動物中產生獨特星形膠細胞表型的損傷如何影響老年動物的星形膠細胞反應，特別是從功能結果的角度來看。對蛋白穩態、能量產生和損傷降解的損傷在許多組織中具有已知的與年齡相關的影響，但在星形膠細胞中研究不足。對這些與年齡相關的損傷的反應性仍然是一個有趣的未探索領域。

結論

總體而言，這項研究揭示了星形膠細胞在老化大腦中的關鍵作用，特別是它們與腦內皮細胞的相互作用以及對血腦屏障完整性的影響。通過了解這些複雜的細胞和分子機制，科學家們可以開發出新的策略來預防和治療與年齡相關的認知衰退和神經系統疾病。未來的研究應側重於探索星形膠細胞異質性、不同損傷對星形膠細胞反應的影響以及星形膠細胞在維持大腦健康中的其他功能。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: October 1, 2025