針對兒童急性淋巴性白血病（Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）及發炎性腸道疾病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）的臨床治療，藥物巰基嘌呤（Mercaptopurine, MP）扮演關鍵角色。然而，部分患者在用藥後會出現嚴重的腸胃道毒性，長期困擾臨床醫療團隊。最新研究發現，神經元蛋白激酶 C 與酪蛋白激酶受質 2（Protein Kinase C and Casein Kinase Substrate in Neurons 2, PACSIN2）基因多型性 rs2413739，與腸胃道組織中 PACSIN2 表達量降低有顯著關聯，這項發現為理解藥物副作用的分子機制提供了重要線索。
研究團隊透過 LS180 腸道細胞模型，針對 PACSIN2 的表現量進行實驗，包括穩定敲除（Knockdown, KD）與暫時性過度表現（Overexpression）。實驗結果顯示，PACSIN2 與細胞骨架調節蛋白 Rac1 之間存在密切的交互作用。當細胞內的 PACSIN2 被抑制時，Rac1 的表現量與活性均顯著上升，這顯示 PACSIN2 在正常生理狀態下，具有調節 Rac1 活性的功能，進而影響細胞對藥物的反應。
在進一步的實驗中，研究人員利用西方墨點法（Western blot）與 G-LISA 分析技術，精確量化了 Rac1 的表現與活性變化。數據顯示，PACSIN2 的缺失會導致細胞對 MP 的敏感度增加，若同時加入 Rac1 抑制劑 NSC23766，這種敏感度會進一步加劇。相反地，若透過實驗手段提升 PACSIN2 的表現量，則能有效降低 Rac1 水平，並賦予細胞對 MP 的耐受性，證實了 PACSIN2 在調控藥物毒性中的關鍵角色。
細胞生物力學與骨架結構的改變
除了藥物敏感度，研究亦深入探討了 PACSIN2 對細胞生物力學（Cellular biomechanics）的影響。透過原子力顯微鏡（Atomic force microscopy）觀察發現，PACSIN2 的耗竭會導致細胞硬度下降，進而影響細胞骨架的結構完整性。特別是在微管蛋白（Tubulin）含量與肌動蛋白（Actin）的分布上，觀察到明顯的異常現象。這些結構上的改變，直接影響了細胞的物理特性，並與藥物敏感度呈現高度相關。
當細胞暴露於 MP 環境下，所有受測細胞系的硬度均出現下降，且 Rac1 的表現量與活性亦同步降低，其中又以 PACSIN2 敲除組的反應最為劇烈。研究指出，細胞骨架組織的重組，特別是肌動蛋白的重新分布，是導致細胞生物力學性質改變的主要原因。這些物理特性的變動，不僅反映了細胞對藥物壓力的反應，也揭示了 PACSIN2 如何透過維持細胞骨架結構，來保護腸道上皮細胞免受藥物毒性的損害。
臨床應用前景與個人化醫療展望
這項研究成果為臨床上 PACSIN2 與巰基嘌呤相關腸胃道毒性之間的關聯，提供了堅實的分子生物學基礎。透過釐清 PACSIN2 調節 Rac1 水平與細胞骨架完整性的機制，科學家得以更深入理解為何特定基因型的患者在接受 MP 治療時，更容易出現副作用。這項發現不僅解釋了現有的臨床觀察，也為未來開發更精準的治療策略指引了方向。
展望未來，這項研究對於推動兒童患者的個人化醫療（Personalized medicine）具有重要意義。透過檢測患者的 PACSIN2 基因狀態，臨床醫師或許能預測其發生腸胃道毒性的風險，進而優化巰基嘌呤的治療方案。這不僅有助於提升治療的安全性，也能減少不必要的副作用，為罹患白血病或發炎性腸道疾病的兒童，提供更為安全且有效的醫療照護選擇，落實精準醫療的臨床價值。
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原始資料來源: GO-AI-6號機
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