近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面展現出巨大潛力。然而，一項最新研究揭示，ASOs中的硫代磷酸酯（Phosphorothioate, PS）修飾可能干擾細胞的DNA損傷反應（DNA Damage Response, DDR），引發潛在的基因毒性風險，為這類藥物的安全性敲響了警鐘。

硫代磷酸酯修飾與DNA損傷反應

ASOs是一類人工合成的短鏈核酸，通過與特定mRNA結合，抑制目標蛋白的表達。為了提高ASOs的穩定性和生物利用度，通常會對其進行硫代磷酸酯修飾，即將磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以增強ASOs抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期。

然而，研究發現，PS修飾的ASOs可能與DDR通路中的關鍵蛋白相互作用，導致DDR功能紊亂。DDR是細胞應對DNA損傷的重要機制，負責識別、修復DNA損傷，並啟動細胞週期檢查點，防止受損DNA複製。DDR的失調可能導致基因組不穩定，增加細胞癌變的風險。

研究數據與發現

多項體外和體內實驗數據表明，PS-ASOs可以誘導DNA損傷，並抑制DDR通路的激活。例如，研究人員觀察到，在細胞培養中加入PS-ASOs後，DNA損傷標記物如γH2AX的水平顯著升高，表明DNA雙鏈斷裂的發生。同時，DDR通路中的重要蛋白如ATM、ATR和CHK1的磷酸化水平受到抑制，表明DDR功能的受損。

更重要的是，研究發現，PS-ASOs的濃度與DDR抑制程度呈正相關。在高濃度下，PS-ASOs甚至可以完全阻斷DDR通路的激活，使細胞無法有效修復DNA損傷。此外，不同序列的PS-ASOs對DDR的影響也存在差異，提示ASOs的序列設計可能影響其基因毒性。

潛在的臨床影響

ASOs藥物已廣泛應用於臨床，例如治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的nusinersen和治療家族性澱粉樣多發性神經病變（hATTR）的inotersen。雖然這些藥物在治療疾病方面取得了顯著療效，但其長期安全性仍需密切關注。

DDR的失調可能導致細胞癌變，因此，長期使用PS-ASOs可能增加患者罹患癌症的風險。此外，DDR在胚胎發育中也起著重要作用，因此，孕婦使用PS-ASOs可能對胎兒造成不良影響。

多方觀點與爭議

針對PS-ASOs的安全性問題，學術界和製藥界存在不同的觀點。一些研究人員認為，PS-ASOs的基因毒性風險被過度誇大，因為在臨床試驗中，尚未觀察到明顯的癌症發生率增加。他們認為，PS-ASOs的治療益處遠大於其潛在風險。

然而，另一些研究人員則強調，DDR的失調可能是一個潛在的長期風險，需要在臨床應用中加以重視。他們建議，在ASOs藥物開發過程中，應充分評估其對DDR的影響，並採取措施降低其基因毒性。例如，可以開發新型的ASOs修飾技術，減少PS修飾的使用，或者設計更優化的ASOs序列，降低其與DDR蛋白的相互作用。

總結與研判

總體而言，現有研究數據表明，PS修飾的ASOs可能干擾細胞的DNA損傷反應，引發潛在的基因毒性風險。雖然目前尚未有明確的臨床證據表明PS-ASOs會增加癌症發生率，但DDR的失調可能是一個潛在的長期風險，需要在臨床應用中加以重視。

未來，需要更多的研究來深入了解PS-ASOs對DDR的影響機制，並開發更安全的ASOs藥物。在臨床應用中，應密切監測患者的DDR功能，及早發現並處理潛在的基因毒性風險。同時，監管機構也應加強對ASOs藥物的安全性評估，確保患者的用藥安全。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026