近年來，反義寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) 藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面展現出巨大潛力。然而，一項最新研究揭示，常用的磷硫醯化 (Phosphorothioate, PS) 修飾的ASOs可能干擾細胞的DNA損傷修復 (DNA Damage Response, DDR) 機制，引發潛在的基因毒性風險。這項發現對ASO藥物的安全性提出了新的質疑，並呼籲業界和監管機構重新評估相關藥物的風險效益比。
磷硫醯化修飾與ASO藥物的廣泛應用
ASOs是一類短鏈的單股DNA或RNA，它們通過與目標mRNA結合，抑制特定蛋白質的表達。為了提高ASOs的穩定性和生物利用度，研究人員通常會對其進行化學修飾，其中磷硫醯化是最常見的一種。PS修飾是指將ASO骨架中的磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以顯著提高ASOs抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期，從而提高藥效。目前，市面上已有多款獲批的ASO藥物採用了PS修飾，廣泛應用於治療脊髓性肌肉萎縮症 (Spinal Muscular Atrophy, SMA)、家族性澱粉樣多發性神經病變 (Familial Amyloid Polyneuropathy, FAP) 等疾病。
研究揭示PS-ASOs可能抑制DNA損傷修復
儘管PS修飾的ASOs在藥物開發中扮演著重要角色，但其潛在的毒性機制尚未完全闡明。最近，一些研究團隊發現，PS-ASOs可能干擾細胞的DDR機制。DDR是細胞應對DNA損傷的重要防禦機制，它包括DNA損傷的檢測、信號傳導和修復等過程。如果DDR功能受損，細胞將更容易累積基因突變，增加罹患癌症的風險。
一項體外實驗顯示，PS-ASOs可以與DDR通路中的關鍵蛋白結合，例如ATM、ATR和DNA-PKcs等，從而抑制這些蛋白的活性。這些蛋白在DNA損傷的信號傳導和修復過程中發揮著至關重要的作用。研究人員發現，在細胞中加入PS-ASOs後，DNA損傷的修復效率顯著降低，細胞對DNA損傷的敏感性增加。此外，研究還發現PS-ASOs可以誘導細胞產生DNA雙鏈斷裂 (Double-Strand Breaks, DSBs)，這是一種嚴重的DNA損傷類型，如果不能及時修復，可能導致基因組不穩定和細胞死亡。
潛在的臨床風險與監管挑戰
上述研究結果表明，PS-ASOs可能具有潛在的基因毒性風險。雖然目前的研究主要集中在體外實驗，但這些發現提示我們，在臨床應用中需要密切關注PS-ASOs的安全性。特別是對於需要長期使用ASO藥物的患者，例如罕見疾病患者，長期暴露於PS-ASOs可能增加罹患癌症或其他基因相關疾病的風險。
針對這一潛在風險，監管機構和藥物開發商需要採取更加謹慎的態度。一方面，需要加強對PS-ASOs的毒理學研究，深入了解其作用機制和潛在的長期影響。另一方面，需要開發更加安全的ASO修飾技術，例如採用其他化學修飾或開發新型的遞送系統，以降低PS修飾帶來的潛在風險。此外，在臨床試驗中，應加強對患者的長期監測，及時發現和處理可能出現的基因毒性相關不良反應。
總結與研判
總體而言，最新的研究揭示了PS修飾的ASOs可能干擾DNA損傷修復機制，引發潛在的基因毒性風險。雖然目前的研究結果主要來自體外實驗，但這些發現對ASO藥物的安全性提出了重要的警示。儘管ASO藥物在治療某些疾病方面具有顯著的療效，但在評估其風險效益比時，必須充分考慮PS修飾可能帶來的潛在風險。未來，需要加強對PS-ASOs的毒理學研究，開發更加安全的ASO修飾技術，並加強對臨床患者的長期監測，以確保ASO藥物的安全有效應用。這項研究結果也提醒我們，在藥物開發過程中，必須充分考慮藥物的長期安全性，並不斷探索更加安全有效的治療策略。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026