近年來，晚期泌尿上皮癌 (aUC) 的治療格局發生了深刻的轉變，這主要歸功於分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 的出現。這些新型療法為這個長期以來受限於有限的治療選擇和不良生存結果的領域注入了新的希望。然而，儘管前景光明，但納入這些藥物的臨床試驗產生了不同的結果，反映了 aUC 生物學的內在複雜性，並強調了可靠生物標記物的關鍵必要性。尋找穩健的預測性和預後性生物標記物是優化患者選擇和提高這種具有挑戰性的惡性腫瘤的治療效果的核心主題。

FGFR3 突變：精準治療的基石

在 aUC 的生物標記物引導治療方面，最顯著的進展之一是纖維母細胞生長因子受體 3 (FGFR3) 中激活突變的鑑定。這些突變是 FGFR 抑制劑的可操作靶點，為一小部分腫瘤具有這些特定基因改變的患者提供了量身定制的治療途徑。這種模式例證了精準腫瘤學在泌尿上皮癌中的潛力，即理解和利用腫瘤基因組學可以指導治療決策並可能提高臨床結果。

克服腫瘤異質性：單細胞和空間轉錄組學的崛起

生物標記物開發的一個具有挑戰性的方面在於泌尿上皮癌固有的腫瘤異質性。這種異質性表現在基因、表觀遺傳和微環境層面，影響腫瘤對特定療法的脆弱性。目前正在努力利用最先進的單細胞測序和空間轉錄組學來表徵腫瘤間和腫瘤內的多樣性，有望提高生物標記物的精準度並促進新的治療途徑。

免疫微環境：超越 PD-L1 的生物標記物

另一個關鍵層面是泌尿上皮腫瘤與免疫系統之間的動態相互作用。免疫抑制性腫瘤微環境可以調節 ICIs 的療效，因此需要能夠捕獲免疫背景的生物標記物，而不僅僅是 PD-L1 表達。目前正在評估評估 T 細胞浸潤、激活狀態和細胞因子環境的功能性檢測，以及新的免疫標誌，以更好地預測和監測免疫治療反應。

液體活檢：實時疾病監測的新工具

液體活檢技術的出現，包括但不限於 ctDNA、循環腫瘤細胞 (CTC) 和細胞外囊泡，擴展了可用於實時疾病監測的生物標記物工具包。這些微創模式可以縱向捕獲腫瘤的演變和異質性，從而實現對腫瘤動力學和新出現的耐藥機制做出反應的適應性治療策略。

抗體藥物偶聯物 (ADC) 的整合：預測療效和毒性的生物標記物

將抗體藥物偶聯物納入治療武器庫進一步突出了對預測療效和毒性的生物標記物的需求。與細胞毒性有效載荷連接的 ADCs 靶向特定的腫瘤抗原，因此需要準確評估抗原表達和下游信號通路。識別可能使患者受益同時最大限度地減少脫靶效應的生物標記物仍然是深入研究的主題。

表觀遺傳學和非編碼 RNA：新興的生物標記物和治療靶點

新出現的數據也表明，表觀遺傳修飾和非編碼 RNA 可能是 aUC 中的潛在生物標記物和治療靶點。異常的 DNA 甲基化模式、組蛋白修飾和 microRNA 表達譜可以提供額外的生物學見解，並且可以與現有的生物標記物平台協同作用，以推動治療分層。

挑戰與展望

儘管取得了這些進展，但在生物標記物驅動的療法在 aUC 中實現廣泛的臨床影響之前，仍然存在重大障礙。生物標記物檢測的標準化、跨不同患者隊列的驗證以及整合到臨床工作流程中都提出了實際挑戰。此外，aUC 的複雜生物學需要組合生物標記物方法，這些方法可以有效地指導針對個體腫瘤特徵量身定制的多模式治療策略。## ESMO 2025：

泌尿生殖系統免疫治療的未來

即將到來的 ESMO 2025 大會預計將帶來一系列有影響力的腫瘤學數據，尤其是在快速發展的泌尿生殖系統 (GU) 免疫治療領域。從生物標記物引導的治療策略到新型免疫學靶點和 ADC 組合，一些精心設計的臨床試驗將影響未來的實踐。

CheckMate 274：輔助 Nivolumab 的 5 年更新

CheckMate 274 研究的長期療效和 ctDNA 數據是 ESMO 2025 的一個中心亮點。該試驗將接受根治性手術後的高危肌層浸潤性膀胱癌 (MIBC) 患者隨機分配接受輔助 nivolumab 或安慰劑。最初的結果已經支持了 FDA 和 EMA 的批准；現在，長期隨訪可能會鞏固 OS 獲益，並驗證 ctDNA 作為微小殘留病灶和復發風險的動態標記。這項研究可能會加強輔助 IO 作為一種新標準的地位，並支持 ctDNA 用於未來的風險適應性監測策略。

DISTINCT-I 試驗：Disitamab Vedotin 聯合 Tislelizumab 作為高危上尿路上皮癌的腎臟保留療法

上尿路上皮癌 (UTUC) 由於標準根治性手術存在腎臟喪失的風險，因此提出了獨特的挑戰。DISTINCT-I 試驗探索了一種腎臟保留免疫治療策略，使用 Tislelizumab（PD-1 抑制劑）聯合 Disitamab Vedotin，一種抗 HER2 抗體藥物偶聯物。這種雙重方法旨在在不損害腫瘤控制的情況下保留腎功能，這在 HER2 表達或高危局部腫瘤中尤其重要。如果有效，這將是一個改變實踐的概念，可能會使患者免於根治性腎輸尿管切除術。

OPTIC RCC 試驗結果：Cabozantinib 和 Nivolumab 對於 1/2 類轉移性透明細胞腎細胞癌的療效

OPTIC RCC 是首批將 RNAseq 定義的分子類別整合到轉移性透明細胞 RCC 治療分層中的臨床試驗之一。這項 II 期試驗評估了 cabozantinib 和 nivolumab 對於根據轉錄組學特徵分類為 1 或 2 類的患者的療效。早期的轉化研究表明，這些類別可能具有不同的免疫和血管生成特徵。通過將靶向治療與這些亞型對齊，OPTIC 研究可以定義分子引導的一線治療的新標準。基於 RNA 的分類可能超越傳統的 IMDC 標準，提供精準的 IO-TKI 組合。

IO 三聯療法：Ipilimumab + Nivolumab + Ciforadenant 在一線 RCC 中的應用

單獨的檢查點阻斷在很大一部分 RCC 患者中失敗。該試驗研究了一種三聯療法，將腺苷 A2a 受體拮抗劑 Ciforadenant 添加到晚期 RCC 中的標準 IPI/NIVO 中。腺苷信號傳導已知可介導腫瘤微環境中的免疫抑制，特別是通過 T 細胞抑制。通過阻斷這個軸，該試驗針對代謝水平的 IO 耐藥機制。這為旨在克服免疫逃逸的下一代 IO 組合提供了一個窗口。

LAG3 表達作為 RCC 中免疫治療反應的預測因子

LAG3 作為免疫治療靶點的作用正在多種腫瘤類型中獲得關注。在這項轉化研究中，分析了轉移性 RCC 中 LAG3 的表達與免疫檢查點抑制劑的治療結果之間的關係。初步研究結果表明，高 LAG3 表達可能與反應或耐藥模式相關，可能為未來的雙重檢查點試驗（例如，PD-1 + LAG3 抑制）提供生物標記物驅動的原理。

結論

總之，在技術進步和對腫瘤生物學更深入的理解的推動下，尋找穩健的生物標記物來指導晚期泌尿上皮癌的精準治療正在 gaining momentum。針對 FGFR3 突變的靶向藥物開創了先例，而 ICIs、ADCs 和新興療法的生物標記物改進正在積極重塑治療模式。循環腫瘤 DNA 和全面的分子譜分析在實現個性化腫瘤學方面具有特別的希望，最終改善了患有這種侵襲性惡性腫瘤的患者的預後。

研究人員、臨床醫生和行業利益相關者之間正在進行的合作努力對於加速生物標記物的發現、驗證和臨床實施至關重要。隨著這些策略的成熟，它們不僅將優化治療效果，還將最大限度地減少不必要的毒性，從而開創泌尿上皮癌精準醫學的新時代。臨床界熱切期待即將到來的數據，以證實這些有希望的途徑，並將生物標記物驅動的治療轉化為切實的患者獲益。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 1, 2025