蛋白冠冕影響mRNA傳輸效率成挑戰 科研界積極探索解決方案

信使核糖核酸（mRNA）疫苗和療法近年來備受矚目，其核心技術仰賴脂質奈米顆粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）作為mRNA的載體，將其安全有效地遞送至目標細胞。然而，一項日益受到重視的挑戰是：

LNPs在進入生物體後，會迅速被血液中的蛋白質吸附，形成一層「蛋白冠冕」（Protein Corona）。這層蛋白冠冕對mRNA的傳輸效率產生了顯著的負面影響，成為開發更高效mRNA療法的瓶頸之一。

蛋白冠冕的形成與組成

當LNPs進入血液循環後，血液中豐富的蛋白質，例如白蛋白、免疫球蛋白、補體蛋白和脂蛋白等，會迅速吸附到LNPs的表面。這種吸附是一個動態過程，蛋白質的種類和數量會隨著時間和環境的變化而改變。蛋白冠冕的組成取決於多種因素，包括LNPs的表面電荷、脂質組成、大小以及血液中蛋白質的濃度和種類。

研究顯示，蛋白冠冕的形成速度極快，通常在接觸血液後數分鐘內即可形成。最初吸附的蛋白質可能是一些豐度較高的蛋白質，例如白蛋白，但隨著時間的推移，其他蛋白質也會逐漸加入，形成一個複雜的蛋白質層。

蛋白冠冕對mRNA傳輸效率的影響

蛋白冠冕對mRNA傳輸效率的影響是多方面的，主要體現在以下幾個方面：

降低細胞攝取

蛋白冠冕會改變LNPs的表面特性，影響其與細胞的相互作用。一些研究表明，蛋白冠冕會阻礙LNPs與細胞膜的結合，降低細胞的攝取效率。例如，某些蛋白冠冕成分可能會掩蓋LNPs上的靶向配體，使其無法與細胞表面的受體結合。

促進免疫清除

蛋白冠冕會激活免疫系統，導致LNPs被免疫細胞清除。補體蛋白的吸附會觸發補體系統的激活，導致LNPs被吞噬細胞（如巨噬細胞）吞噬。此外，一些蛋白冠冕成分可能會被免疫細胞識別為異物，引發免疫反應，加速LNPs的清除。

改變組織分佈

蛋白冠冕會影響LNPs在體內的組織分佈。不同的蛋白質成分會引導LNPs進入不同的組織。例如，一些蛋白冠冕成分可能會促進LNPs在肝臟中的積累，而另一些成分可能會促進其在脾臟中的積累。這種組織分佈的改變可能會影響mRNA在目標組織中的表達，降低治療效果。

影響mRNA的釋放

蛋白冠冕可能會影響mRNA從LNPs中的釋放。一些研究表明，蛋白冠冕會阻礙LNPs的內吞體逃逸，導致mRNA被困在內吞體中，無法進入細胞質進行翻譯。此外，蛋白冠冕還可能會影響LNPs的結構穩定性，導致mRNA提前洩漏，降低其生物利用度。

研究數據與案例

多項研究已經證實了蛋白冠冕對mRNA傳輸效率的負面影響。例如，一項發表在《Nature Nanotechnology》上的研究表明，蛋白冠冕會顯著降低LNPs在小鼠體內的轉染效率。研究人員發現，通過預先用白蛋白包覆LNPs，可以減少蛋白冠冕的形成，提高mRNA的表達水平。

另一項發表在《Advanced Materials》上的研究表明，蛋白冠冕會影響LNPs在不同細胞系中的攝取效率。研究人員發現，在某些細胞系中，蛋白冠冕會促進LNPs的攝取，而在另一些細胞系中，則會抑制其攝取。

此外，一些研究還表明，蛋白冠冕會影響mRNA疫苗的免疫原性。例如，一項發表在《Science Immunology》上的研究表明，蛋白冠冕會降低mRNA疫苗誘導的抗體反應。研究人員發現，通過修飾LNPs的表面，可以減少蛋白冠冕的形成，提高疫苗的免疫效果。

解決方案與策略

為了克服蛋白冠冕對mRNA傳輸效率的負面影響，研究人員正在探索多種解決方案和策略：

表面修飾

通過修飾LNPs的表面，可以減少蛋白冠冕的形成。例如，可以使用聚乙二醇（PEG）或其他親水性聚合物包覆LNPs，以減少蛋白質的吸附。此外，還可以將靶向配體連接到LNPs的表面，以提高其與目標細胞的結合能力。

蛋白質工程

通過蛋白質工程手段，可以設計出不易被免疫系統識別的LNPs。例如，可以使用自組裝肽或蛋白質外殼包覆LNPs，以減少補體系統的激活。

藥物組合

通過將LNPs與其他藥物組合使用，可以提高mRNA的傳輸效率。例如，可以使用免疫抑制劑來抑制免疫反應，減少LNPs的清除。

微流體技術

利用微流體技術，可以精確控制LNPs的製備過程，獲得具有特定表面特性和大小的LNPs。這有助於減少蛋白冠冕的形成，提高mRNA的傳輸效率。

未來展望與挑戰

儘管研究人員已經在克服蛋白冠冕的挑戰方面取得了一些進展，但仍有許多問題需要解決。例如，我們需要更深入地了解蛋白冠冕的組成和結構，以及其與LNPs和細胞的相互作用。此外，我們還需要開發出更有效、更安全的策略來減少蛋白冠冕的形成，提高mRNA的傳輸效率。

未來的研究方向可能包括：

• 開發更精確的蛋白冠冕分析方法，以更好地了解其組成和結構。
• 設計更智能的LNPs，能夠根據環境的變化自動調節其表面特性。
• 探索新的藥物組合策略，以提高mRNA的傳輸效率和治療效果。
• 利用人工智能和機器學習技術，預測蛋白冠冕的形成和影響，指導LNPs的設計和開發。

結論與研判

蛋白冠冕的形成確實對脂質奈米顆粒（LNPs）遞送mRNA的效率構成顯著挑戰。它不僅降低了細胞攝取，促進了免疫清除，改變了組織分佈，還可能影響mRNA的釋放。儘管如此，科研界並未因此停滯不前，而是積極探索各種解決方案，包括LNPs的表面修飾、蛋白質工程、藥物組合以及微流體技術的應用。

目前，雖然還沒有一種「完美」的解決方案能夠完全消除蛋白冠冕的負面影響，但現有的策略已經顯示出改善mRNA傳輸效率的潛力。例如，PEG化修飾已被廣泛應用於LNPs的表面，以減少蛋白質吸附。此外，針對特定疾病或細胞類型設計的靶向LNPs也正在開發中，旨在提高mRNA在目標細胞中的表達。

總體而言，雖然蛋白冠冕問題依然存在，但隨著研究的深入和技術的進步，我們有理由相信，未來將會出現更有效、更安全的mRNA遞送系統。這將為mRNA疫苗和療法的發展開闢更廣闊的前景，為人類健康帶來更大的福祉。未來的研究重點將集中在更深入地理解蛋白冠冕的動態變化，以及開發更具針對性的策略來克服其負面影響。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: September 30, 2025