在對抗癌症的漫長征途中，科學家們不斷尋找新的武器。一項結合傳統草藥知識與尖端計算科學的突破性研究顯示，常見的金盞花 ( *Calendula officinalis* ) 可能蘊藏著對抗 KRAS 突變的新型抗癌藥物。這項發現為針對這種難以捉摸的癌基因驅動的癌症，提供了另闢蹊徑的治療策略，為這場無情的戰役帶來了新的希望。

KRAS：難以攻克的癌症靶點

KRAS 基因突變是人類癌症中最常見的基因變異之一，尤其是在胰臟癌、肺癌和大腸直腸癌中。儘管經過數十年的深入研究，直接靶向 KRAS 仍然是一個艱鉅的挑戰，這也讓 KRAS 同時獲得了腫瘤學界的「聖杯」和「不可成藥」的惡名。KRAS 驅動的癌症通常對標準化學療法產生抗藥性，且預後不良，因此迫切需要新的治療方法。

金盞花：傳統草藥的新希望

金盞花作為一種藥用植物，因其抗炎和傷口癒合特性而備受推崇。此研究的計算評估旨在探索金盞花中提取的植物化學物質，以期突破 KRAS 這個複雜的靶點。研究團隊利用一系列複雜的 *in silico* 技術，包括分子對接、分子動力學模擬和結合自由能計算，系統地篩選了從金盞花中分離出的眾多生物活性化合物。這些技術使科學家能夠預測小分子如何與目標蛋白（在本例中為突變 KRAS 變體）發生物理和化學相互作用，而無需耗費大量時間和金錢的實驗室實驗。

計算機模擬的驚人發現

初步的虛擬篩選發現了幾種對 KRAS 蛋白具有強結合親和力的先導化合物，特別是那些表現出 G12C 和 G13D 等突變的化合物，這些突變在侵襲性癌症亞型中很常見。這些化合物表現出顯著的特異性，表明它們可以優先抑制 KRAS 的突變形式，同時保留正常的野生型蛋白功能，從而減少潛在的脫靶效應。

研究中使用的結合自由能計算，對這些相互作用的熱力學有利性進行了定量測量。令人印象深刻的是，金盞花中的幾種化合物表現出超過已知 KRAS 抑制劑的負結合自由能，突顯了它們作為高親和力結合劑的潛力。

除了結構分析外，研究人員還通過 ADMET（吸收、分佈、代謝、排泄和毒性）分析，探索了這些化合物的藥代動力學特性和藥物相似性。這個關鍵步驟確保候選分子具有適合藥物開發的特性，例如足夠的生物利用度、低毒性和良好的代謝特性，這些因素通常是導致有前景的藥物在後期臨床階段失敗的原因。

從傳統知識到現代科技：抗癌新典範

該研究將傳統植物學知識與現代計算藥物發現工具相結合，堪稱腫瘤學研究中的典範轉移，充分利用了經過數百年人類使用而豐富的天然產物庫。金盞花因其藥用價值而備受重視，現在已成為潛在 KRAS 抑制劑的儲藏庫，將人們的目光聚焦於植物化學物質，使其成為靶向癌症治療中可行的候選者。

這些發現也為實驗驗證開闢了途徑，包括 *in vitro* 和 *in vivo* 研究，以確定這些天然化合物的生物活性和抗癌功效。計算基礎工作有效地縮小了廣闊的化學空間，簡化了臨床轉化並最終使患者受益的途徑。

現有臨床試驗：針對 KRAS 突變大腸直腸癌的新策略

除了金盞花的研究外，目前還有多項針對 KRAS 突變大腸直腸癌的臨床試驗正在進行中，為患者提供了更多治療選擇。這些試驗主要集中在 KRAS G12C 突變，這種突變約佔轉移性大腸直腸癌病例的 40-45%。

1. LY3537982：新一代 KRAS G12C 抑制劑

LY3537982 是一項 I/II 期臨床試驗 (NCT04956640)，旨在評估 LY3537982 在多種晚期實體腫瘤（包括大腸直腸癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和膽道癌）中的療效。LY3537982 是一種新一代 KRAS G12C 抑制劑，旨在提高效力、選擇性和中樞活性。該試驗包括劑量遞增和擴展階段，旨在確定推薦的 II 期劑量 (RP2D)，並評估其在與靶向和免疫療法聯合應用時的抗腫瘤活性。

2. WEF-001：新型 KRAS 突變實體腫瘤藥物

WEF-001 是一項 I/IIa 期臨床試驗 (NCT07148128)，旨在評估 WEF-001 在晚期 KRAS 突變實體腫瘤（包括大腸直腸癌、胰腺癌和非小細胞肺癌）中的安全性、耐受性、藥代動力學和早期抗腫瘤活性。WEF-001 是一種同類首創的研究性化合物，可能擴大 KRAS 驅動惡性腫瘤患者的治療範圍。

3. KANDLELIT-012：MK-1084 聯合化療一線治療

KANDLELIT-012 試驗 (NCT06997497) 旨在評估 MK-1084（Merck 的研究性 KRAS G12C 抑制劑）聯合西妥昔單抗和 mFOLFOX6 作為一線治療局部晚期不可切除或轉移性 KRAS G12C 突變大腸直腸癌患者的療效。該方案與目前的標準治療 mFOLFOX6 ± 貝伐珠單抗進行比較，以確定靶向抑制聯合化療是否可以實現更優的結果。

4. PROSPER 試驗：FMC-376 用於 KRAS G12C 突變實體腫瘤

PROSPER 試驗 (NCT06244771) 是一項 I/II 期臨床試驗，旨在評估 FMC-376 在 KRAS G12C 突變實體腫瘤（包括大腸直腸癌）中的療效。該試驗包括劑量遞增、劑量擴展和隊列擴展階段。

5. ARV-806：KRAS G12D 蛋白降解劑

ARV-806 是一項 I/II 期臨床試驗，旨在評估 ARV-806 在 KRAS G12D 突變癌症中的療效。ARV-806 是一種 KRAS G12D 蛋白降解劑，通過直接降解致癌蛋白進入臨床試驗，代表了靶向 KRAS G12D 驅動惡性腫瘤的潛在變革性步驟。

結論與展望

儘管優化化合物的效力、特異性和遞送機制仍然存在挑戰，但這項全面的計算評估為前進的道路指明了方向。它激發了科學界和患者對更有效、基於天然產物的腫瘤治療藥物的樂觀情緒。

總之，傳統藥用植物與最先進的計算藥物發現的融合，為對抗癌症帶來了新的曙光。從金盞花中鑑定出 KRAS 靶向抗癌藥物，為未來嘗試征服先前「不可成藥」分子靶標的研究工作樹立了有希望的先例。這項研究預示著一個新時代的到來，在這個時代，古老的智慧與技術創新相結合，將轉變癌症治療，並為全球數百萬人帶來希望。

然而，我們也必須保持謹慎樂觀的態度。目前的研究主要集中在 *in silico* 計算機模擬，需要進一步的實驗室驗證，包括 *in vitro* 細胞實驗和 *in vivo* 動物實驗，以確認金盞花提取物的抗癌活性和安全性。此外，即使實驗室結果令人鼓舞，也需要經過嚴格的臨床試驗，才能最終確定其在人類癌症治療中的有效性和適用性。

儘管如此，這項研究仍然為 KRAS 靶向藥物的開發提供了一個新的方向，也提醒我們，大自然可能蘊藏著更多尚未被發現的抗癌寶藏。未來，我們期待看到更多基於天然產物的抗癌藥物問世，為癌症患者帶來更多希望和選擇。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 1, 2025