非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 及其進展至非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，最終可能導致肝硬化和肝細胞癌 (HCC)，已成為全球性的健康挑戰。由於人類疾病的複雜性，開發有效的治療方法需要可靠的臨床前模型，以模擬疾病的病理生理過程並評估潛在的治療策略。然而，現有的臨床前模型在重現人類疾病的所有方面仍存在局限性。

現有臨床前模型的局限性

目前用於研究 NAFLD 和 HCC 的臨床前模型主要包括細胞模型和動物模型。細胞模型，例如培養的肝細胞，雖然易於操作且成本較低，但缺乏體內複雜的細胞間相互作用和肝臟微環境。動物模型，特別是小鼠模型，被廣泛使用，但它們在遺傳背景、代謝途徑和免疫系統方面與人類存在差異。

小鼠模型的挑戰

高脂飲食 (HFD) 誘導的小鼠模型是研究 NAFLD 最常用的方法之一。然而，這些模型通常需要非常高比例的脂肪（例如，60% 的熱量來自脂肪）才能誘發明顯的脂肪變性，並且它們可能無法完全模擬人類 NASH 的炎症和纖維化進展。此外，許多小鼠品系對 HFD 的反應不同，導致研究結果的可變性。

基因改造小鼠模型，例如表達人類疾病相關基因的小鼠，可以更準確地模擬人類疾病的特定方面。然而，這些模型通常需要複雜的基因工程技術，並且可能無法完全重現人類疾病的完整病理生理過程。例如，一些基因敲除小鼠模型雖然表現出脂肪變性，但很少發展成肝纖維化或 HCC。

其他動物模型的考量

除了小鼠模型外，大鼠、豬和靈長類動物也被用於研究 NAFLD 和 HCC。大鼠模型通常比小鼠模型更能模擬人類肝纖維化，但它們的成本更高，並且在基因操作方面存在限制。豬模型在解剖學和生理學上與人類更相似，但它們的維護成本更高，並且在倫理方面存在更多考量。靈長類動物模型在生理學上與人類最相似，但它們的使用受到倫理和成本的限制。

新興的臨床前模型為了克服現有模型的局限性，研究人員正在開發新的臨床前模型，包括：

人源化小鼠模型：

這些模型通過將人類肝細胞或免疫細胞移植到免疫缺陷小鼠中來模擬人類肝臟微環境。人源化小鼠模型可以更準確地模擬人類疾病的免疫和炎症反應，並為評估免疫治療策略提供有價值的工具。

三維 (3D) 細胞培養模型：

這些模型通過在三維支架中培養肝細胞和其他細胞類型來模擬體內肝臟的結構和功能。3D 細胞培養模型可以更準確地模擬細胞間相互作用和藥物反應，並為高通量藥物篩選提供有價值的工具。

計算機模型：

這些模型利用數學和計算機模擬來預測疾病的進展和治療的反應。計算機模型可以整合來自不同來源的數據，並為實驗設計和數據分析提供有價值的見解。

結論與展望

開發可靠的臨床前模型對於理解 NAFLD 和 HCC 的病理生理過程並開發有效的治療方法至關重要。現有的臨床前模型在重現人類疾病的所有方面仍存在局限性，但新興的模型正在不斷改進。未來的研究應側重於開發更準確地模擬人類疾病的複雜性和異質性的模型，並利用多種模型來驗證研究結果。結合使用細胞模型、動物模型和計算機模型，可以更全面地了解 NAFLD 和 HCC，並加速新治療方法的開發。此外，考慮患者的個體差異，例如遺傳背景、生活方式和環境因素，對於開發個性化的治療策略至關重要。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: January 26, 2026