中央健康保險署（簡稱「健保署」）於 114 年 3 月 28 日召開「全民健康保險藥物給付項目及支付標準共同擬訂會議藥品部分第 74 次會議」，通過將治療罕見疾病軟骨發育不全症（Achondroplasia）之 vosoritide 新成分新藥納入給付，因軟骨發育不全症造成病人除了下肢無法生長，上肢太短，甚至難以如廁，生活上需倚賴他人協助，本藥品目前唯一可以治療該疾病，其不僅能改善病人身高，且身長、頭顱、臉部比例亦較為正常。人年藥費約 700 萬元，預估嘉惠人數約 72 人，藥費支出約 5 億元，透過罕藥專款收載，最快於 114 年 5 月 1 日生效。
軟骨發育不全症：致病機制、臨床特徵與治療進展
軟骨發育不全症是一種罕見的遺傳性骨骼疾病，被視為最常見的遺傳性短肢侏儒症之一。這種疾病主要由纖維芽細胞生長因子受體 3（FGFR3）基因突變所致，導致長骨生長受到抑制，患者表現出不成比例的矮小身材和一系列特徵性的臨床表現。全球發生率約為 1/25,000，在台灣約有 700 名患者。近年來，包括 Voxzogo（vosoritide）在內的創新治療已獲多國批准，為患者提供新的治療選擇，大幅改善其生活品質與發展前景。
疾病致病機制與遺傳特性
軟骨發育不全症是一種體染色體顯性遺傳疾病，主要病因為纖維芽細胞生長因子受體-3（FGFR-3）基因的增益功能突變。這種突變導致 FGFR3 過度活躍，進而抑制內生骨骼的正常形成，阻礙長骨生長。正是這種生長抑制機制，造成患者典型的不成比例身材矮小特徵。
大多數軟骨發育不全症患者的父母基因實際上是正常的，疾病發生主要源於精子或卵子形成過程中 FGFR-3 基因的自發性突變。這就解釋了為何一般父母生下軟骨發育不全症子女的機率相當低。然而，對於已患有此症的成人而言，遺傳風險明顯提高，患者本身有 50% 的機率將疾病傳給下一代。
FGFR3 基因在骨骼發育中扮演著關鍵調節角色，其正常功能是負責控制骨骼生長速度。當此基因出現功能增強型突變時，會導致骨骼生長受到過度抑制，這種異常最明顯地影響長骨的生長區，但也會影響其他骨骼結構的發育。
臨床特徵與診斷
身體特徵與生長模式
軟骨發育不全症患者最顯著的特徵是不成比例的矮小身材，平均成人身高約為 130 公分。這種矮小是由於四肢骨骼生長受阻所導致，而軀幹相對較為正常。患者通常表現出四肢近端較短（尤其是上臂和大腿），相對較大的頭部，以及典型的面部特徵。
患者的特徵性面部表現包括：突出的前額（突額）、鼻樑塌陷、中面部低平等。此外，手指粗短且常呈現典型的三叉指（trident hands）形態，指間距增寬；腹部前凸也是常見特徵。患者的體型不平衡不僅影響外觀，更會導致一系列姿勢和行動上的挑戰。
系統性併發症
軟骨發育不全症患者面臨多系統的健康挑戰，包括神經、呼吸、骨骼及耳鼻喉等系統。嬰幼兒時期常見肌張力低下，可能影響運動發展里程碑的達成。
神經系統併發症中最受關注的是顱底狹窄導致的水腦症，這可能影響神經發展和智力。腦幹及頸椎神經壓迫則可能引起更嚴重的後果，包括四肢無力、肌腱反射增強，嚴重時甚至可能導致呼吸抑制和死亡風險。因此，定期的神經系統評估至關重要。
呼吸系統方面，患者由於胸腔狹小和肺部發育不良，常在出生後即面臨呼吸窘迫問題，需要呼吸支持。隨著年齡增長，脊椎後凸（kyphosis）及前凸（lordosis）等脊柱畸形變得常見，可能進一步壓迫神經結構。中耳炎也是常見的併發症，可能影響聽力發展。
診斷與評估
臨床診斷要點
軟骨發育不全症的診斷主要基於典型的臨床表現、影像學檢查和基因檢測。典型的臨床表現如前所述，包括不成比例的矮小身材、四肢近端短小、特徵性面部外觀和手部畸形。特別是對於新生兒和嬰幼兒，除了外觀特徵外，頭圍異常增大也是重要的臨床線索。
影像學評估是診斷過程中的重要環節。骨骼 X 光檢查通常會顯示長骨變短但寬度正常或增加，骨盆具有特徵性改變如方形髂骨翼和窄骨盆腔。頭顱影像學檢查對評估顱底狹窄和可能的水腦症至關重要。脊柱 X 光則有助於評估椎體形態和潛在的脊柱側彎或後凸。
基因檢測確診
最終確診通常依賴 FGFR3 基因的分子檢測。在大約 97% 的病例中，可以檢測到 FGFR3 基因的特定突變，其中最常見的是 G380R 突變。基因檢測不僅可以確診，還有助於遺傳諮詢，特別是對計劃生育的患者家庭。產前基因檢測可用於高風險妊娠的評估。
治療策略與新藥進展
傳統治療方法
軟骨發育不全症的傳統治療主要以症狀管理和併發症預防為主。對於身材矮小問題，早期研究嘗試使用生長激素治療，但效果有限。需要強調的是，生長激素療效與干預時機密切相關，年齡越小的患者，效果可能越好，但即使在兒童期介入，不同患者的反應也存在差異。
矯形外科介入是另一種傳統選擇，「腿骨延長術」可以增加患者身高約 10-15 公分，但這種手術具有較高的風險和創傷性，需要經過骨科專科醫師詳細評估後再決定是否實施。
對於各種併發症，需要多學科協作管理。例如，對於水腦症可能需要腦神經外科介入；呼吸問題可能需要呼吸科和耳鼻喉科評估；脊柱畸形則需要骨科定期追蹤。
C 型利鈉蛋白 Voxzogo：調節 FGFR3，增加軟骨內骨骼形成改善生長
近年來，治療軟骨發育不全症的突破性進展是 Voxzogo（vosoritide）的開發與核准。Voxzogo 是一種 C 型利鈉蛋白（CNP），能夠調節 FGFR3 訊息傳遞途徑，增加軟骨內骨骼形成，從而改善生長。
Voxzogo 已在多個國家獲得批准，包括歐盟、美國、日本、巴西和澳洲。2021 年，它最初被美國 FDA 核准用於 5 歲以上的軟骨發育不全兒童。同年 8 月，歐盟 EMA 批准其用於 2 歲以上、5 歲以下族群。2023 年 1 月，EMA 進一步擴大其適應症至 2 歲以下兒童。
臨床試驗數據顯示，與安慰劑相比，Voxzogo 能顯著改善患者的身高 Z 分數和年生長速度（AGV）。具體而言，在一項針對 0-5 歲嬰幼兒的 2 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中， Voxzogo 組較安慰劑組身高 Z 分數增加了 0.30 個標準差，年生長速度提高 0.92cm/年。
新興研究方向
除了 Voxzogo 外，其他針對 FGFR3 過度活躍的治療策略也在積極研發中。2023 年，中央研究院的研究團隊建立了一個細胞篩選系統，從植物萃取物中分離出能有效降解 FGFR3 蛋白質的成分。這種成分不僅能抑制 FGFR3 過度活躍的多發性骨髓瘤細胞生長，還能促進體外培養的侏儒症小鼠長骨生長。這一研究為治療 FGFR3 相關疾病提供了新的潛在方向。
生活品質與支持資源
生活挑戰與心理支持
軟骨發育不全症患者除了面臨身體健康挑戰外，還常需克服心理和社會適應問題。身材矮小和不成比例的體型可能導致自我形象和社交互動的困難，尤其是在兒童和青少年時期。
針對這些挑戰，心理諮詢和支持團體可以提供重要的幫助。患者及其家庭應被鼓勵尋求專業心理健康服務，同時參與同儕支持網絡。許多國家都設有特殊需求兒童的家庭支持計劃，提供從醫療照護協調到教育適應的全方位服務。
遺傳諮詢與家庭計劃
對於成年軟骨發育不全症患者，計劃生育前的遺傳諮詢至關重要。由於患者有 50% 的機會將疾病傳給後代，產前診斷可以幫助家庭做出知情決定。
遺傳諮詢過程中，專業人員會解釋疾病的遺傳模式、再發風險以及可用的產前檢測選項。這些可能包括絨毛取樣、羊水穿刺或無創產前基因檢測。這些資訊和選項能幫助家庭根據自身價值觀和環境做出合適的生育決策。
結論
軟骨發育不全症是一種複雜的遺傳性骨骼疾病，影響患者的生長發育和多系統功能。雖然傳統上治療選擇有限，但近年來的分子生物學研究和創新療法（如 Voxzogo）為患者帶來了新的希望。隨著醫療技術的進步和臨床經驗的積累，相信未來將有更多針對此疾病的治療選擇。
對於患者家庭而言，早期診斷、多學科綜合管理、定期醫療追蹤以及心理社會支持是優化生活品質的關鍵。同時，社會對於罕見疾病的認識和包容也是幫助患者融入社會的重要因素。通過醫療專業人員、患者組織和社會各界的共同努力，軟骨發育不全症患者可以獲得更好的生活品質和發展機會。
