三陰性乳癌 (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC) 是一種侵襲性高、預後較差的乳癌亞型，因其缺乏雌激素受體 (ER)、黃體素受體 (PR) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 的表現，使得傳統的荷爾蒙治療和 HER2 標靶治療對其無效。化學治療是目前 TNBC 的主要治療方式，但其副作用大，且容易產生抗藥性。近年來，免疫檢查點抑制劑 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) 在多種癌症治療中取得了顯著的成功，為 TNBC 的治療帶來了新的希望。然而，ICIs 在 TNBC 中的應用也面臨著諸多挑戰，本文將深入探討這些挑戰，並展望未來的發展方向。

TNBC 的免疫特性與 ICI 的作用機制

TNBC 通常具有較高的腫瘤突變負荷 (Tumor Mutational Burden, TMB) 和腫瘤浸潤淋巴細胞 (Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)，這表明 TNBC 具有較高的免疫原性，更容易被免疫系統識別和攻擊。ICIs 的作用機制是通過阻斷腫瘤細胞或免疫細胞上的免疫檢查點蛋白，如 PD-1 (Programmed cell death protein 1) 和 PD-L1 (Programmed death-ligand 1)，解除免疫細胞的抑制，從而激活免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。

ICI 在 TNBC 治療中的臨床試驗結果

PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療

早期臨床試驗表明，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療在 TNBC 中的療效有限。例如，KEYNOTE-012 試驗評估了 pembrolizumab (一種 PD-1 抑制劑) 在 PD-L1 陽性轉移性 TNBC 患者中的療效，結果顯示客觀緩解率 (Objective Response Rate, ORR) 僅為 18.5%。其他單藥治療試驗也顯示出相似的結果，表明僅靠單藥 ICI 治療，很難有效激活 TNBC 患者的免疫反應。

ICI 聯合化學治療

為了提高 ICI 在 TNBC 中的療效，研究人員開始探索 ICI 聯合化學治療的方案。IMpassion130 試驗是一項具有里程碑意義的 III 期臨床試驗，該試驗評估了 atezolizumab (一種 PD-L1 抑制劑) 聯合 nab-paclitaxel (一種紫杉醇類化療藥物) 在轉移性 TNBC 患者中的療效。結果顯示，在 PD-L1 陽性患者中，atezolizumab 聯合 nab-paclitaxel 顯著延長了無惡化生存期 (Progression-Free Survival, PFS) 和總生存期 (Overall Survival, OS)。具體而言，PD-L1 陽性患者的 PFS 從 5.5 個月延長至 7.5 個月，OS 從 15.5 個月延長至 25 個月。然而，在總體人群中，atezolizumab 聯合 nab-paclitaxel 的療效並不明顯，表明 PD-L1 狀態是預測 ICI 療效的重要生物標誌物。

KEYNOTE-355 試驗是另一項重要的 III 期臨床試驗，該試驗評估了 pembrolizumab 聯合化學治療 (包括紫杉醇類、吉西他濱或卡培他濱) 在轉移性 TNBC 患者中的療效。結果顯示，在 CPS (Combined Positive Score) ≥ 10 的患者中，pembrolizumab 聯合化學治療顯著延長了 PFS，從 5.6 個月延長至 9.7 個月。然而，OS 數據尚未成熟。

ICI 聯合其他標靶治療

除了化學治療外，研究人員還在探索 ICI 聯合其他標靶治療在 TNBC 中的應用。例如，PARP 抑制劑 (Poly ADP-ribose polymerase inhibitors) 可以抑制 DNA 修復，增加腫瘤細胞的突變負荷，從而提高腫瘤的免疫原性。臨床試驗正在評估 ICI 聯合 PARP 抑制劑在 BRCA 突變 TNBC 患者中的療效。此外，一些研究還在探索 ICI 聯合血管生成抑制劑、PI3K/AKT/mTOR 抑制劑等其他標靶治療的方案。

ICI 在 TNBC 治療中面臨的挑戰

生物標誌物的挑戰

目前，PD-L1 狀態是預測 ICI 療效的主要生物標誌物，但其預測價值仍然存在爭議。不同的 PD-L1 檢測方法和不同的 PD-L1 陽性cutoff 值可能導致不同的結果。此外，PD-L1 的表達具有動態性，可能隨著時間和治療的變化而變化。因此，需要開發更可靠、更準確的生物標誌物來預測 ICI 在 TNBC 中的療效。除了 PD-L1 外，TMB、TILs、基因表達譜等也可能成為預測 ICI 療效的潛在生物標誌物。

耐藥性的挑戰

儘管 ICI 在部分 TNBC 患者中取得了顯著的療效，但仍有相當一部分患者對 ICI 產生耐藥性。耐藥機制可能包括：

免疫逃逸機制：

腫瘤細胞可能通過下調 MHC-I 類分子、分泌免疫抑制因子等方式逃避免疫系統的攻擊。

腫瘤微環境的改變：

腫瘤微環境中存在大量的免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞 (Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs) 和調節性 T 細胞 (Regulatory T cells, Tregs)，這些細胞可以抑制免疫細胞的活性，導致 ICI 療效下降。

信號通路異常：

腫瘤細胞中存在多種信號通路，如 Wnt/β-catenin 通路、PI3K/AKT/mTOR 通路等，這些通路的異常激活可能導致 ICI 耐藥。

副作用的挑戰

ICI 治療可能引起免疫相關不良事件 (Immune-Related Adverse Events, irAEs)，包括皮疹、腹瀉、肝炎、肺炎、甲狀腺功能異常等。嚴重 irAEs 可能危及生命，需要及時診斷和處理。因此，在 ICI 治療過程中，需要密切監測患者的病情，及時發現和處理 irAEs。

未來展望

儘管 ICI 在 TNBC 治療中面臨著諸多挑戰，但其潛力仍然巨大。未來的研究方向可能包括：

開發更有效的生物標誌物：

探索新的生物標誌物，如基因表達譜、代謝組學等，以更準確地預測 ICI 在 TNBC 中的療效。

克服耐藥性：

研究 ICI 耐藥機制，開發新的治療策略，如聯合其他標靶治療、溶瘤病毒治療、細胞治療等，以克服 ICI 耐藥性。

優化治療方案：

探索 ICI 聯合化學治療的最佳方案，包括化療藥物的選擇、給藥順序、劑量等，以提高療效，降低副作用。

開發新的 ICI：

開發針對其他免疫檢查點蛋白的 ICI，如 LAG-3、TIM-3、TIGIT 等，以擴大 ICI 的治療範圍。

個性化治療：

根據患者的基因組特徵、免疫狀態等，制定個性化的 ICI 治療方案，以提高療效。

結論與研判

免疫檢查點抑制劑為三陰性乳癌的治療帶來了新的希望，特別是 ICI 聯合化學治療在 PD-L1 陽性患者中顯示出顯著的療效。然而，ICI 在 TNBC 中的應用仍然面臨著生物標誌物、耐藥性和副作用等多重挑戰。未來的研究需要集中於開發更有效的生物標誌物、克服耐藥性、優化治療方案和開發新的 ICI，以提高 ICI 在 TNBC 中的療效，改善患者的預後。

目前，PD-L1 狀態仍然是指導 ICI 治療的重要生物標誌物，但其預測價值有限。因此，需要積極探索新的生物標誌物，以更準確地預測 ICI 的療效。此外，針對 ICI 耐藥性的研究至關重要，需要深入了解耐藥機制，開發新的治療策略，以克服 ICI 耐藥性。

總體而言，免疫治療在 TNBC 領域具有廣闊的發展前景，但仍需克服諸多挑戰。隨著研究的深入，相信未來將會有更多有效的免疫治療方案問世，為 TNBC 患者帶來福音。目前，臨床醫生應根據患者的 PD-L1 狀態、疾病進展情況和耐受性，謹慎選擇 ICI 治療方案，並密切監測患者的病情，及時處理 irAEs。同時，鼓勵患者參與臨床試驗，以獲得最新的治療機會。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: November 22, 2025