近年來，反義寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) 藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面展現出巨大潛力。然而，一項最新研究揭示，含有硫代磷酸酯 (Phosphorothioate, PS) 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷反應 (DNA Damage Response, DDR)，進而引發潛在的毒性風險。
硫代磷酸酯修飾與DNA損傷反應
ASOs 是一類短鏈的單股 DNA 或 RNA，它們通過與目標 mRNA 結合，抑制特定蛋白質的表達。為了提高 ASOs 的穩定性和生物利用度，許多 ASOs 採用硫代磷酸酯修飾，即將磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以增強 ASOs 對核酸酶的抵抗力，延長其在體內的半衰期。
然而，研究發現，PS 修飾的 ASOs 可能會非特異性地與細胞內的蛋白質結合，包括參與 DNA 損傷反應的關鍵蛋白。DNA 損傷反應是細胞應對 DNA 損傷的重要機制，它包括 DNA 損傷的檢測、信號傳導和修復。如果 DNA 損傷反應受到干擾，細胞可能無法有效地修復 DNA 損傷，從而導致基因組不穩定、細胞凋亡甚至癌症的發生。
研究數據與發現
一項發表在知名期刊上的研究，利用細胞培養和動物模型，深入探討了 PS 修飾的 ASOs 對 DNA 損傷反應的影響。研究人員發現，在細胞中加入 PS 修飾的 ASOs 後，DNA 損傷標記物，如 γH2AX 的表達顯著增加，表明細胞內出現了 DNA 損傷。進一步的研究表明，PS 修飾的 ASOs 可以抑制 DNA 損傷反應中的重要蛋白激酶，如 ATM 和 ATR 的活性，從而阻礙 DNA 損傷信號的傳導。
此外，研究人員還發現，PS 修飾的 ASOs 可以誘導細胞週期停滯和細胞凋亡。在動物模型中，長期暴露於 PS 修飾的 ASOs 會導致肝臟和腎臟的毒性，並增加腫瘤發生的風險。這些數據表明，PS 修飾的 ASOs 可能會對細胞和機體產生嚴重的毒性作用。
不同觀點與爭議
儘管上述研究揭示了 PS 修飾的 ASOs 的潛在風險，但也有一些研究表明，在特定劑量和給藥方式下，PS 修飾的 ASOs 是相對安全的。一些研究人員認為，PS 修飾的 ASOs 的毒性作用可能與其濃度、序列和靶點有關。此外，不同個體對 PS 修飾的 ASOs 的敏感性也可能存在差異。
因此，對於 PS 修飾的 ASOs 的安全性問題，目前仍存在爭議。需要更多的研究來深入了解 PS 修飾的 ASOs 的作用機制和毒性風險，並制定更合理的用藥策略，以確保患者的安全。
總結與研判
總體而言，現有研究表明，PS 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷反應，進而引發潛在的毒性風險。雖然一些研究表明，在特定條件下，PS 修飾的 ASOs 是相對安全的，但仍需要謹慎評估其風險效益比。
未來的研究應重點關注以下幾個方面：
- 深入研究 PS 修飾的 ASOs 對 DNA 損傷反應的具體作用機制。
- 開發更安全的 ASOs 修飾技術，以降低其毒性風險。
- 建立更完善的臨床前和臨床評估體系，以確保 ASOs 藥物的安全性。
- 針對不同患者制定個性化的用藥方案，以最大限度地提高療效，同時降低毒性。
隨著對 ASOs 藥物研究的深入，相信未來能夠開發出更安全、更有效的 ASOs 藥物，為廣大患者帶來福音。然而，在追求 ASOs 藥物療效的同時，必須高度重視其安全性問題，並採取有效的措施來降低其潛在風險。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026