細胞鐵死亡與癌症治療的新曙光
在癌症研究領域，科學家們不斷尋找新的治療策略，以克服癌細胞的頑強抵抗力。近年來，細胞鐵死亡（Ferroptosis）作為一種新型的細胞死亡方式，引起了廣泛關注。細胞鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡形式，與傳統的細胞凋亡不同，它涉及脂質過氧化物的積累，最終導致細胞膜破裂和細胞死亡。
一項發表在《自然通訊》（Nature Communications）期刊上的最新研究，揭示了急性骨髓性白血病（AML）細胞如何通過一種名為 THRAP3 的蛋白質來抵抗細胞鐵死亡，為 AML 的治療開闢了新的途徑。這項研究由 Wang, D., Wu, Z., Liu, S. 等人於 2025 年發表，深入探討了 THRAP3 在 AML 細胞抵抗細胞鐵死亡中的作用機制，並發現了 SLU7 剪接因子在其中扮演的關鍵角色。
THRAP3：細胞鐵死亡抵抗性的關鍵推手
THRAP3 是一種多功能蛋白質，過去主要被認為參與 RNA 加工和轉錄調控。然而，Wang 及其同事的研究表明，THRAP3 在 AML 細胞中顯著增強了細胞的存活能力，其作用機制是通過調節細胞鐵死亡抵抗性。更重要的是，這種功能依賴於 THRAP3 與 SLU7 的相互作用。SLU7 是一種剪接因子，負責協調在癌症進程中至關重要的選擇性剪接事件。
研究團隊發現，THRAP3 與 SLU7 的相互作用促進了 GIT2 基因的選擇性剪接。GIT2 基因的不同剪接異構體在氧化應激條件下對細胞命運產生不同的影響。具體來說，THRAP3 通過招募 SLU7，促進 GIT2 的 Exon14 跳躍剪接（Exon14 skipping）。抑制 GIT2 的 Exon14 跳躍剪接可以逆轉 THRAP3 誘導的細胞鐵死亡抵抗性，無論是在體外還是體內實驗中都得到了證實。
實驗數據揭示 THRAP3 和 SLU7 的重要作用
為了深入了解 THRAP3 和 SLU7 在細胞鐵死亡抵抗中的作用，研究人員使用了 CRISPR/Cas9 基因編輯和 RNA 干擾技術，來調節 AML 細胞系中 THRAP3 和 SLU7 的表達水平。實驗結果顯示，敲低 THRAP3 或 SLU7 顯著恢復了細胞鐵死亡的敏感性。當使用細胞鐵死亡誘導劑處理這些細胞時，脂質過氧化物水平升高，細胞活力降低，這充分證明了破壞這種剪接軸可以使 AML 細胞更容易發生細胞鐵死亡。
這些功能驗證強調了 THRAP3 和 SLU7 在 AML 細胞抵抗細胞鐵死亡中的重要作用，並暗示了靶向這種剪接軸可能成為治療 AML 的一種有效策略。
細胞鐵死亡的分子機制
細胞鐵死亡的發生涉及一系列複雜的分子事件。其中，系統 Xc- 的抑制是啟動細胞鐵死亡的關鍵步驟。系統 Xc- 是一種胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白，由 SLC7A11 和 SLC3A2 兩個亞基組成。SLC7A11 負責主要的轉運活性，對胱氨酸和谷氨酸具有高度特異性，而 SLC3A2 則作為伴侶蛋白。系統 Xc- 的功能是將細胞外的胱氨酸轉運到細胞內，並將細胞內的谷氨酸轉運到細胞外。
胱氨酸進入細胞後，會被還原為半胱氨酸，半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的原料。GSH 是谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）的還原輔因子。GPX4 是一種硒蛋白，是哺乳動物中唯一能夠抵抗過氧化物損傷的 GPX 家族成員。GPX4 通過將脂質過氧化物的過氧鍵轉化為羥基，從而將脂質過氧化物還原為脂質醇，從而減少氧化應激損傷。
當系統 Xc- 受到抑制時，細胞內的半胱氨酸供應減少，GSH 的合成量下降，導致脂質過氧化物的積累，最終引發細胞鐵死亡。谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCL）和 GSH 合成酶（GS）是 GSH 生物合成途徑中的限速酶。抑制 GCL 和 GS 會導致 GSH 耗竭，從而導致細胞鐵死亡。
除了系統 Xc- 和 GPX4 之外，二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）也參與了細胞鐵死亡的調節。DHODH 位於線粒體中，可以獨立於 GSH 途徑調節細胞鐵死亡。鐵死亡抑制蛋白 1（FSP1）通過 NAD(P)H 還原輔酶 Q，從而減少脂質自由基，進而抑制細胞鐵死亡。
進入細胞的鐵離子會發生 Fenton 反應，導致多不飽和脂肪酸（PUFA）的過氧化，產生脂質過氧化物，最終導致細胞膜結構的破壞和細胞鐵死亡的發生。這種過氧化受到三種合成酶的調節：
ACSL4、LPCAT3 和 LOX。轉鐵蛋白通過 TfR1 識別從細胞外環境向細胞內轉運鐵，過量的鐵以結合形式儲存。
THRAP3 和 SLU7：癌症治療的新靶點
這項研究的發現具有重要的治療意義。由於細胞鐵死亡抵抗機制出現在多種惡性腫瘤中，因此像 THRAP3 和 SLU7 這樣的剪接機制組件可能成為腫瘤學中更廣泛的靶點。靶向選擇性剪接已經獲得了動力，剪接體抑制劑已進入臨床試驗，因此發現對細胞鐵死亡抵抗至關重要的特定剪接事件為癌症研究增添了及時的內容。
研究還提出了關於 THRAP3 和 SLU7 表達調控的有趣問題。未來的研究需要剖析在白血病進展過程中或響應治療時控制這些因子水平的上游信號通路或表觀遺傳修飾因子，這可能會揭示多維策略來破壞細胞鐵死亡防禦機制。
總結與研判
總而言之，這項研究揭示了 THRAP3 作為細胞鐵死亡抵抗促進劑的新功能，其作用機制是通過 SLU7 介導的 GIT2 選擇性剪接。這一發現為理解 AML 的發病機制開闢了新的途徑，並為開發以剪接為中心的療法以對抗細胞鐵死亡逃避，從而可能改善與這種侵襲性惡性腫瘤作鬥爭的患者的預後鋪平了道路。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 1, 2025
