AACR 2021 精華:CAR-T 細胞遇到實體瘤就「筋疲力盡」?如何解決?

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目前美國 FDA 已核准 5 種 CAR-T 療法,其中 Kymriah(tisagenlecleucel)、Yescarta(axicabtagene ciloleucel)、Tecartus(brexucabtagene autoleucel)、Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)治療 B 細胞血液腫瘤,Abecma(idecabtagene vicleucel)則治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。

然而,CAR-T 治療實體瘤仍有很多挑戰,一些正在進行的研究正在努力克服它。在 AACR 2021 大會,許多科學家發表相關研究。

這二個轉錄因子可能造成 CAR-T 細胞功能異常

CAR-T 為何對實體瘤總是無效性,可歸因於 CAR-T 細胞進入實體腫瘤微環境後功能失調。對此,賓州大學 Charly Good 博士的研究團隊開發出一種能辨識 CAR-T 於實體瘤失效的原因。該模型使用健康受試者捐贈的 CAR-T 細胞,並將其長時間暴露於胰腺癌細胞中。

然後,他們發現 CAR-T 細胞生長減少,殺死腫瘤細胞的能力降低。這些細胞顯示出自然殺手細胞受體的誘導作用和 CAR-T 細胞耗竭的生物標記。再來,他們透過分析耗竭群體的基因表現特徵,其中 ID3 和 SOX4 這二個轉錄因子表現高,顯示這 2 個轉錄因子可能導致 CAR-T 功能異常。因此,在未來的實驗研究中,將進一步分析這標靶二個轉錄因子,是否能反轉或預防 CAR-T 細胞耗竭的狀況。

賓州大學 Charly Good 博士

賓州大學 Charly Good 博士

給 CAR-T 細胞休息時間,可以使它們恢復活力以對抗癌症

史丹弗大學博士後研究員 Evan Weber 提到,始終活躍的 CAR-T 細胞會精疲力盡,並失去抗腫瘤能力。但是,給CAR-T 細胞一段時間休息後,可以使它們恢復活力。

因此,他們開發出一種能關閉和開啟 CAR-T 細胞活性的模型,以克服其疲勞狀況。該 CAR 與不穩定區域相連。當存在穩定藥物時,該修飾的 CAR 在細胞表面表現。然而,在沒有藥物的情況下,CAR 不會被表現。這些細胞顯示出轉錄和表觀遺傳學變化,與未暴露於慢性 CAR 訊息的CAR-T 細胞非常相似,並且在殺死癌細胞方面更勝一籌。

為了證實這一發現,他們使用 dasatinib 來讓 CAR-T 細胞短暫休息,然後發現這些細胞顯示出與衰竭相關的基因減少,並恢復了殺死腫瘤細胞的能力。

總結以上,由這些結果顯示,暫時抑制細胞中 CAR 的表現可望提升 CAR-T 細胞的療效。

史丹佛大學 Evan Weber 博士後研究員

雙標靶微調免疫修復 CAR-T 抗腎臟癌

Dana-Farber癌症研究所 Yufei Wang  博士的研究團隊設計出一種雙標靶微調免疫修復(dual-targeting fine-tuned immune restoring, DFIR)CAR-T 細胞療法。該療法能同時標靶 CAIX 和 CD70。它們僅在癌細胞有這些受體高度表現下,才具有活性,也能釋放檢查點抑製劑,以重新活化免疫反應。

再來,他們發現修飾過的 CAR-T 細胞可以殺死表現一種或兩種標靶受體的腎亮細胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC)。此外,她的細胞經過微調以僅標靶具有高表現 CAIX 的細胞。同時,也降低了標靶非腫瘤毒性。

接著,在 ccRCC 的體內模型中,帶有抗 PD-L1 抗體的 CAR-T 細胞能顯著減少腫瘤大小、減輕腫瘤重量和減少與疲勞相關的基因方面。

Dana-Farber 癌症研究所 Yufei Wang  博士

參考資料:https://geneonline.news/en/recent-advances-in-car-t-cell-therapy-development/

撰文:Daniel Ojeda
編譯:Parker

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