乳癌是女性第二常見的癌症，每年大約有 30 萬名女性被診斷出罹患乳癌。目前主要治療方式包含手術切除、放射治療、化學治療以及標靶治療。乳癌常見的基因變異有許多種，其中可幫助 DNA 修復的腫瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins）— BRCA1 及 BRCA2 突變，是造成乳癌腫瘤的重要成因。在今年（2020） 的 美國癌症研究學會（American Association for Cancer Research, AACR）年會中，對於乳癌治療與研究的最新進展討論熱烈，基因線上為您統整各項臨床試驗、以及標靶辨識相關研究等熱門話題。［1］
最大規模 PARP 抑制劑臨床試驗—EMBRACA
近年 PARP 抑制劑運用在乳癌、卵巢癌治療上獲得高度關注，甚至在 BRCA1/BRCA2 突變的胰腺癌患者也展現臨床成效。來自德州大學安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的 Dr. Jennifer Litton 分享第三期 EMBRACA 試驗的結果，它是採開放標籤的隨機試驗，將 PARP 抑制劑 Talazoparib (TALA) 使用在 431 名 gBRCA1/2變異、HER2-的晚期乳癌患者，是目前使用 PARP 抑制劑治療乳癌的臨床試驗中最具規模的。在 EMBRACA 試驗中，與化療相比 Talazoparib 明顯改善了無進展存活期（progression free survival, PFS），但值得注意的是，整體存活期（overall survival, OS）並沒有顯著差異。針對樣的數據，Dr. Litton 表示因為接受 Talazoparib 治療的患者後續還接受了其他 PARP 抑制劑或鉑類藥物的治療，這些都可能都會對整體存活率產生影響，因此從該試驗中並無法直接判對 Talazoparib 是否與整體存活率的關聯。此外，與化療的療程相比，Talazoparib 改善了乳癌患者的整體健康生活品質，並且明顯延遲臨床上的病程惡化。不僅如此， Talazoparib 具備副作用少（如噁心及貧血）的優點，讓患者對 Talazoparib 的耐受度也相對提高。總結以上，，Dr. Litton 認為此項 Talazoparib 臨床試驗，充分展現出 Talazoparib 於乳癌臨床治療上的優勢，將是有利於 BRCA1/2 變異乳癌患者的治療選擇。
BRCA1/2 缺失 具備生物標記物潛能？
來自 Banner Health 的 Dr. Lida Mina 提供更多關於 BRCA1/2 雜合性缺失（loss of heterozygosity）（註ㄧ）與 Talazoparib 和化療之間的效益關聯。EMBRACA 試驗中的患者普遍存在 BRCA1/2 的變異，其中 44% 患者帶有 BRCA1 變異、51% 帶有 BRCA2 變異以及 1% 同時具有 BRCA1 及 BRCA2 變異。有 12 名患者缺少 BRCA1/2 或帶有變異，而其中7 位 BRCA 基因具有致病拷貝數（pathogenic copy number）、 3 位則不具有 BRCA1/2 變異或致病性基因。在 236 個腫瘤樣本中，有 83％ 在定序過程記錄到 BRCA1 / 2 的雜合性缺失且保留 BRCA1 / 2 的突變形式，然而統計結果卻顯示，BRCA1/2 雜合性缺失與無進展存活期並無直接相關，此外，BRCA1/2 的雜合性缺失對於任何藥物的療效也無直接影響。總結試驗數據，Dr. Mina認為BRCA1/2 雜合性缺失可能有機會作為辨認HER2-患者是否適用 Talazoparib 治療的生物標記物。
三陰性乳癌的新潛力治療
除了 EMBRACA 試驗，免疫檢查點抑制劑也是 AACR 的熱門話題。免疫檢查點為位於免疫細胞上負責引發免疫反應的分子，癌細胞會利用免疫檢查點嘗試逃脫、避開免疫系統的攻擊，而靶定這些檢查點的藥物就是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI ）。單用 ICI 的治療方式在轉移性三陰性乳癌（metastatic triple negative breast cancer, mTNBC）上已被證實成效有限，為了改善成功率，Steven J O’day 及 他的合作團隊專注在研究使用 Imprime PGG（又稱為 Imprime）增進 mTNBC 患者的臨床效益及生活品質。
Inprime 可活化先天免疫系統，幫助重新編程免疫抑制的腫瘤微環境，並且激活抗原特異性 T 細胞（antigen specific T cell），在臨床前模型中，Imprime 已展現出能夠顯著提高 ICI 治療成功率的實力，該試驗稱為 IMPRIME 1，為開放標籤的賽門二階段試驗（Simon’s 2-stage study）（註二）的臨床試驗，共收案 12 位一期患者以及 32 位二期患者，收案截止時間為 2019 年 12 月。在該試驗中的患者接受 Imprime 合併 pembro（用在癌症免疫治療中的人源抗體）治療，透過靜脈注射 4 mg/kgImprime 給藥，在每三周一個循環的第 1、8、15 天注射；而每個循環的第一天額外注射 200 mg pembro。為了檢測藥物效果，患者在試驗開始前及第六週拍攝電腦斷層掃描直到試驗結束。主要及次要試驗終點分別取決於客觀緩解率（objective response rate, ORR）、安全性、無進展生存期（progression-free survival, PFS）以及整體存活期（overall survival, OS）。為了評估患者的免疫活性，試驗收集了檢體及血液樣本，且參與這項試驗的患者必須有足夠的 anti-beta glucan 抗體(≥20mcg/ml)，因為此抗體可活化先天免疫細胞。接受這項治療的患者其客觀緩解率約為 16%，與其他單一治療（如：Keytruda）相比要來得更好，此外存活率（16.4 月）也明顯高於 Keytruda 的治療成效。此外，Imprime 治療活化的免疫細胞、T 細胞以及巨噬細胞，使其能穿透腫瘤，證實該藥物可以活化免疫系統來對抗癌細胞，患者對於此治療的耐受性高，且尚未出現任何安全性疑慮。最後，作者總結表示有必要進行更大規模的臨床試驗來測試這種藥物在治療三陰性乳癌中的功效。
ESR1 變異與原位乳癌腫瘤之關聯
雌激素受體-α（Estrogen receptor alpha, 由 ESR1 基因編碼而成) 變異導致受體結構性活化（constitutive activation of the receptor）的情形，已被報導出現在大多數的乳癌患者中。在這個基因中超過 60 種變異與內分泌療法抗藥性有關。但是 ESR1 相關突變在原位腫瘤中的作用還沒有得到充分證明。來自 Lund University 的 Dr. Saal 與其團隊分析約 3200 個以族群為基礎的早期原位乳癌真實世界數據，並確認 ESR1 突變的水平。其中只有 30 位患者帶有原位 ESR1 變異，大多數變異出現在 C 端配體結合區。研究成果顯示 ESR1 的變異是多變量分析中的重要因子，帶有原位 ESR1 變異的患者比起其他患者有四倍以上的復發風險，而且，發生在原位腫瘤的變異更可預期內分泌治療的失敗。因此作者認為 ESR1 突變篩檢可以幫助乳癌患者選擇更適切的治療方式。
註一：雜合性缺失是指位於同源染色體上相同基因座的兩個等位基因，其中一個（或其中部分片段）發生缺失。
註二：Simon’s 2-Stage Study 常見於第二期癌症藥物臨床試驗，是較為彈性的試驗設計。
References
[1] https://www.cancer.gov/types/breast/research
[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802905
[3] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10774
[4] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10775
[5] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10776
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