RNA 編輯酶 ADAR1 如何成為癌細胞端粒守護者?

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RNA 編輯酶 ADAR1

RNA 編輯酶 ADAR1(adenosine deaminase acting on RNA)過度活化時,會促使 RNA 錯誤剪切增多,進而促進癌症進展和產生抗藥性。

ADAR1 有 ADAR1p150 和 ADAR1p110 亞型。已知 ADAR1p150 亞型能將 RNA 腺苷的胺基(-NH3)去除掉,它也能以不依賴 RNA 結合的方式和核糖核酸内切酶 Dicer 直接作用,進而增加 miRNA 的加工、RNA 誘導緘默化複合體(RNA-induced silencing complex, RISC)裝載 miRNA,然後標靶 RNAs 而使其緘默化。然而,ADAR1p110 亞型的功能仍不清楚。

ADAR1p110 亞型能調節端粒基因體的穩定性,促進癌症進展

美國 Wistar 研究所的研究團隊發現,ADAR1p110 亞型能調節染色體端粒基因體的穩定性,同時其也是癌細胞持續增殖所需要的。該研究結果顯示 ADAR1 的另一種致癌機制,並指出另一個潛力癌症標靶。相關研究刊登於《Nature Communications》。

該研究團隊在癌細胞的細胞核中剛發現,ADAR1p110 能在 RNA 編輯過程中標靶在染色體末端形成的 R 環(R-loops)的特殊核酸結構。R-環是在基因轉錄過程中形成的,且新合成的 RNA 仍然附著在 DNA 模板股,並沒有解離,進而形成穩定的 DNA/RNA 雜交體。儘管這些結構在某些情況下對於轉錄調節非常有利,但 R 環的累積會誘發 DNA 損傷、染色體重排和基因體不穩定性,並與神經性疾病和癌症發生有顯著的相關性。

再來,他們發現 ADAR1p110 能透過編輯參與該結構形成的 DNA 和 RNA 鏈,以及促進 RNA 鏈被 RNase H2 酶類所降解,來幫助癌細胞解離 R 環,並抑制其發生累積。接著,當他們剔除 ADAR1p110 後,會導致染色體末端R環結構的累積,會導致癌細胞中端粒 DNA 的廣泛損傷,並能抑制癌細胞發生增殖。

ADAR1 抑製劑抗癌潛力

先前研究指出,ADAR1 抑製劑能透過干擾某些癌細胞的細胞質中 ADAR1p150 的功能來增強腫瘤對癌症免疫療法的反應。本研究又指出細胞核 ADAR1p110 在維持癌細胞中端粒穩定性中所扮演的關鍵角色。因此,該研究團隊預測,ADAR1 抑製劑或許能透過干預這 2 種不同且又獨立的致癌 ADAR1 訊息傳遞路徑。

未來若有更多研究和臨床試驗來證實,ADAR1 抑製劑有望成為非常有效的抗癌療法或藥物。

延伸閱讀:免疫檢查點阻斷抗藥性有解? 剔除 ADAR1 抗腫瘤效果佳

參考資料:
1. Nat Commun 12, 1654 (2021). doi:10.1038/s41467-021-21921-x
2. https://www.drugtargetreview.com/news/86195/rna-protein-shown-to-protect-telomeres-and-support-cancer-proliferation/

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