2021 年 6 月，百健（Biogen）旗下的阿茲海默症新藥 Aduhelm 獲得美國食品和藥物管理局（FDA）加速核准（Accelerated approval），繼而觸發連串爭議。事隔一年多後，美國眾議院上周發表了一份調查報告，直指 FDA 審核該藥物的過程「有異尋常（atypical）」。
報告對 FDA 的指控包括文件處理過程涉嫌違規、沒有充分代表監管機構內部的不同意見、在極短的時間內轉向加速審查、以及在缺乏更廣泛族群的臨床證據的狀況下草率對 Aduhelm 授予核准。報告又抨擊百健明知道 Aduhelm 尚未經過廣泛試驗就貿然接受核准，並打算斥鉅資推廣新藥。此外，報告指 Aduhelm 的定價亦明顯過高，恐對患者和聯邦醫療保險（Medicare）體系帶來沉重負擔。
阿茲海默症論文涉嫌造假，恐浪費巨額研究經費！（基因線上國際版）文件處理過程中的違規行為
上述調查由美國眾議院能源和商業委員會（House Committee on Energy and Commerce）以及監管及政府改革委員會（House Committee on Oversight and Reform）發起，為期長達 18 個月。這份國會調查報告強調的其中一個主要關注點，是 FDA 在 Aduhelm 的整個審核過程中與百健的互動。從 2019 年 7 月開始，FDA 和百健至少進行了 115 次報告形容為「實質性」的會議、電話對話和電子郵件交流，而 FDA 的內部審查委員會也認為這個數字高得非比尋常。報告批評 FDA 違反了本身既定的指引，沒有把與百健之間的互動適當地記錄和存檔。
FDA 方面辯稱要與百健多番接觸是由於阿茲海默症性質複雜、存在大量未獲滿足的醫療需求、以及對公共醫療體系影響深遠。然而，調查發現除了已排程的電子郵件中的對話之外，另外有至少 66 次電話或實質性的電子郵件交流沒有正式記錄，而且不是每一個雙方之間的會議都有按照規定完整記錄。更甚的是，連 FDA 的內部審查都無法確定雙方溝通的實際次數和性質，也就是說在整個藥物審核過程中，FDA 與百健之間互動的次數可能遠比 FDA 報告的更多。
國會報告又指 FDA 不僅未有嚴格依循既定的文件處理程序，而且礙於各部門之間的差異，導致監管機構向百健提供的建議並沒有得到 FDA 內部一致認可。雖然其統計團隊對 Aduhelm 的療效有保留，負責審核 Aduhelm 的官員並未有充分注意到這些異議。另一方面，在 2020 年 10 月，FDA 工作人員要求百健將由 FDA 起草的一段文字納入備忘錄。FDA 的內部審查發現，其新藥辦公室（Office of New Drugs）屬下的神經科學部門（Office of Neuroscience）並沒有對以這種方式指導百健一事取得內部共識。審查文件指出，上述行動在這種情況下並不合適。
迅速改變 Aduhelm 核准方式和適用族群
國會調查中提到的另一個爭論點是 FDA 對於 Aduhelm 的核准方式和適用族群非常迅速地作出決定，包括從傳統審查改為加速審查，以及知道即使百健只對有限的族群進行了臨床試驗，還是決定批准 Aduhelm 用於所有阿茲海默症患者。
FDA 起初根據百健在 2020 年 7 月 7 日提交的生物製劑許可申請（Biologics License Application），對 Aduhelm 進行了九個多月的傳統審核。然而到了 2021 年 4 月，FDA 的立場在三周內急遽改變。4 月 7 日，FDA 屬下一個專家委員會的會議對傳統審查途徑給予負面的回饋意見，一致認為尚未有足夠的證據證明 Aduhelm 具有充分療效，所以應該先進行另一項臨床試驗。可是三周之後，4 月 28 日，FDA 就通知百健將考慮改用加速審查途徑處理 Aduhelm 的審核。
隨著審查途徑迅速轉變，百健可以改用替代性指標（Surrogate endpoint）來證明 Aduhelm 的療效，而不需像傳統審查那樣必須使用主要療效指標（Primary endpoint）。由於 Aduhelm 本身是針對 β-類澱粉蛋白（beta-amyloid）的單株抗體藥物，於是百健選擇以減少大腦中 β-類澱粉蛋白斑塊的含量作為支持加速核准決定的替代性指標。可是根據由 FDA 本身於 2018 年草擬的《早期阿茲海默症：治療藥物開發產業指南》（Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment），以 β-澱粉樣蛋白作為生物標記物（Biomarker）以及測量蛋白斑塊堆積的治療方法並沒有足夠證據以證明或預測其臨床效益。
緊接著轉向加速審查途徑的決定，FDA 也批准了 Aduhelm 應用於「廣泛標籤適應症」（broad label indication），意思是涵蓋阿茲海默症的各個階段，甚至包括百健在臨床試驗中未有充分研究的疾病階段，適用族群比該公司預期的還要多。事實上 Biogen 也對 FDA 的決定略有保留，又對藥物上市後可能出現的不良結果感到憂慮。畢竟該公司在臨床試驗階段只針對輕微或早期阿茲海默症（只有輕度認知障礙或腦退化）的患者進行研究。
儘管如此，Biogen 還是坦然接受了這個核准，沒有對 FDA 的決定提出質疑，也沒有從一開始就處理該藥物的潛在問題，反而是精心設計一系列溝通策略以應對後續的爭議。此外，由於缺乏針對阿茲海默症所有階段的患者的用藥安全數據，FDA 貿然授予「廣泛標籤適應症」核准，可能會令無數阿茲海默症患者身陷險境。
百健徒具雄心壯志，反令公司捲入爭議風眼
美國國會的調查一方面炮轟 FDA 在整個 Aduhelm 的審查過程連番犯錯，另一方面也批評百健立心要把 Aduhelm 打造成重磅暢銷藥，「使其成為有史以來最重大的藥品上市交易之一」（establish Aduhelm as one of the top pharmaceutical launches of all time）。報告指責百健對 Aduhelm 的定價高得不合理（an unjustifiably high price），罔顧此舉或會對患者和聯邦醫療保險（Medicare）體系帶來沉重負擔。
目前美國約有 600 多萬人患有阿茲海默症，預計到了 2060 年，患者數目將上升至約 1400 萬。百健開發 Aduhelm 既是為數以百萬計的阿茲海默症患者提供全新治療選項，也視此藥為一個前所未有的重大商機，有望為公司每年帶來高達 180 億美元的收入。百健甚至在還未確定Aduhelm 能夠顯示出臨床效益的情況下，就將其價格定為每年 56,000 美元。
然而，報告指出百健清楚知道 Aduhelm 的高昂價格會對患者和聯邦醫療保險體系構成重大衝擊。根據百健在 2020 年 11 月的一份報告，若果 Aduhelm 獲納入給付範圍，每年的花費或高達 120 億美元，佔聯邦醫療保險年度預算的三分之一。不僅如此，該公司又估計，個別受保患者需要自費支付高達其收入 20% 的金額才能獲得這種藥物。
調查報告又提到，Aduhelm 的開發成本與百健在該藥物上市最初幾年的預計行銷成本呈現強烈對比。根據該報告，百健預計在 2020 年至 2024 年期間為 Aduhelm 的銷售和行銷花費高達 33 億美元，是 Aduhelm 由 2007 年至 2021 年 6 月的開發成本的兩倍有多。該公司預計在銷售人員上花費高達 5 億美元，藉以推動醫生為阿茲海默症患者處方這種新藥。
這份國會調查報告一方面狠批 FDA 對 Aduhelm 的審查過程「充斥著違規行為」（rife with irregularities），另一方面亦呼籲 FDA 和製藥業進行改革，以確保公共安全並維護公眾對監管機構的信任。報告建議 FDA 應確保與藥廠或贊助商之間的所有交流都有適當的記錄和備忘，並建立一個製作簡報文件的程序，同時也敦促 FDA 更新關於開發和審查阿茲海默症新藥的指南。再者，該報告又對百健和其他同類型製藥公司提出了一些建議，包括需要清楚地將安全和療效問題傳達給 FDA，以及在為藥品定價時應當考慮專家的評估以及患者的負擔能力。
Aduhelm 爭議的後續發展
Aduhelm 自 2021 年 6 月獲核准上市以來，接連引發爭議。包括克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）和退伍軍人事務部（Department of Veterans Affairs）在內的主要醫療系統以療效不確定以及有觸發腦部腫脹和出血的風險為理由，拒絕向阿茲海默症患者提供 Aduhelm。去年 4 月，美國聯邦醫療保險與補助服務中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，CMS）針對該藥物的使用族群限制頒布最終裁決，僅許可給付臨床試驗中的受試患者。而百健後來亦宣佈將 Aduhelm 的每年售價大幅下調至 28,800 美元，可是由於價格仍然偏高，令該藥物始終無法在市場上普及。
針對連串爭議，FDA 曾經表明百健必須對 Aduhelm 進行新的對照臨床試驗以證明其療效，否則不排除會撤銷其核准資格。目前百健正在對 Aduhelm 進行一系列長期確認性試驗（confirmatory trials）以證明該藥物確實能達到臨床上的效益，預計在 2026 年取得結果。
除了飽受爭議的 Aduhelm 之外，百健還有一款名為 Lecanemab 的同類型單株抗體新藥在去年已獲得 FDA 批准優先審核（Priority review）資格。FDA 將在 1 月 6 日或之前公布裁決，決定是否對該藥物授予核准。而在這個備受矚目的裁決公佈之前，百健內部有重大人事異動。該公司在 1 月 5 日宣佈會將旗下的研發部門分拆為兩個單位，任命臨時研發主管 Priya Singhal 為執行副總裁，負責部門分拆後的研發工作。Singhal 還將擔任臨時研究主管，直到公司為該部門找到新任主管為止。至於上述架構異動會為百健及其阿茲海默症新藥的研發工作帶來何等影響，則仍然有待觀望。
延伸閱讀：Eisai 與 Biogen 聯手開發阿茲海默症新藥，FDA 將於明年一月公布裁決參考資料：
1. https://energycommerce.house.gov/sites/democrats.energycommerce.house.gov/files/documents/Final%20Aduhelm%20Report_12.29.22.pdf
2. https://www.nytimes.com/2022/12/29/health/alzheimers-drug-aduhelm-biogen.html
3. https://www.nytimes.com/2021/07/19/health/alzheimers-drug-aduhelm-fda.html
4. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Alzheimer%E2%80%99s-Disease—Developing-Drugs-for-Treatment-Guidance-for-Industy.pdf
5. https://www.bmj.com/content/380/bmj.p6.full
6. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/biogen-splits-rd-division-ahead-key-decision-alzheimers-drug-2023-01-05/
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